扁平苔藓和苔藓样皮炎临床综述及分子学基础

ChristosTziotzios,MA,MBBChir(Cantab),MRCP(UK),aJohnY.W.Lee,BSc(Hons),aTimothyBrier,MBBS,MRCP(UK),aRyoSaito,MD,aChao-KaiHsu,MD,aKapilBhargava,MBBS,MRCP(UK),aCatherineM.Stefanato,MD,FRCPath,bDavidA.Fenton,FRCP,MBE,aandJohnA.McGrath,MD,FRCP,FMedSciaLondon,UnitedKingdom.

本期负责人：医院

审校：鲁严南京医院

翻译：李娟首都医科医院

全文

学习目标

完成本次学习内容后，参加者应该能够识别扁平苔藓和苔藓样皮炎的临床特征，并分别进行分型；鉴别诊断临床表现有重叠的各种各样的苔藓样皮肤病；描述苔藓样皮肤病的分子机制。

声明

编辑

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作者

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扁平苔藓源自希腊词λεlx?n的“苔藓”和拉丁词planus“扁平”，扁平苔藓是一种相对不常见具有异质性的皮肤疾病，通常好发于中年人。尽管本病临床多见，但分子学研究尚少，可能因为该病的异质性阻碍了其表型的一致性和确定性。各种各样的苔藓样皮肤病虽然是不同的临床病种，但临床表现及病理特征有重叠部分。本次继续医学教育系列由2部分组成，其中第一篇文章对苔藓样皮肤病的临床及病理特点进行了综述，并将这些表现与我们所理解的该病的病理学最新进展联系起来

关键词：扁平苔藓；苔藓样炎症；苔藓样变异型；苔藓样炎症分子基础

皮肤扁平苔藓

关键点

●皮肤扁平苔藓相对少见，发病率＜1%。

●扁平苔藓是一种异质性的丘疹鳞屑性疾病，基本损害为瘙痒性的多角形扁平丘疹或斑块，临床表现多样，但组织病理表现一致。

●扁平苔藓病因不清，但免疫调节异常、感染、环境和遗传因素可能参与了疾病的发生发展。

流行病学，临床特征，诊断注意事项

皮肤扁平苔藓(LP)发病率不到1%[1]，占所有皮肤损害的0.4%-1.2%[2-4]。本病属于炎症性皮肤病，主要影响成年人，不分性别和种族，儿童病例报告很少；该系列重点介绍本病在成人中的临床表现和治疗[1,5,6]。

皮肤LP典型表现为丘疹鳞屑性皮损，为紫罗兰色大小不等的扁平丘疹，通常描述为“6P征”（(purple,pruritic,polygonal,planar,papules,andplaques)），还可见特征性的Wickham纹（图1，A）[5,7]。皮损最常见于四肢[8]，少数也可泛发[4,9]，或沿Blaschko线[10]、间擦部位[5]或皮节[11]分布。大部分皮肤LP在1-2年内缓解[12]，累及黏膜和毛发部位的LP亚型病程持续时间比较长。据我们观察，三级专科诊所接诊的主要为累及口腔、生殖器和附属器的慢性LP病例，经典的皮肤LP并不多见，所需临床投入少，只在普通门诊诊疗。

LP的确诊依靠组织病理学上的一些特征[13,14]。表皮角化过度，没有角化不全，表皮下层可见凋亡的角质形成细胞（Civatte小体）（图1，B）[13,14]。表皮也可出现颗粒层楔形增厚，表皮突呈锯齿状[13,14]。在真表皮交界处淋巴细胞带状浸润，并出现小的分离间隙（称为MAXJoseph空隙）[13,14]。在真皮乳头处可见凋亡的角质形成细胞，表现为嗜酸性的胶样小体。真表皮交界破坏后，嗜色素细胞增加，出现色素失禁[13,14]。活检标本的直接免疫荧光染色很有帮助，LP可在真表皮交界处见纤维蛋白原呈特征性的明亮“毛刷样”线状沉积，且胶样小体IgM、IgG、IgA和C3染色阳性（图1，C和D）[13]。

经验丰富的医生根据临床就能诊断皮肤LP，但皮肤活检能进一步证实临床诊断，环钻或削切取得活检标本一般就足够了[15]。少数病例诊断困难时我们倾向于依靠组织病理学评估。我们一直在研究LP的可能危险因素——丙型肝炎病毒（HCV）感染。如果累及多个区域的苔藓样皮疹出现以下症状，应在病史中寻找系统用药史找以出疾病真凶。这些症状包括口腔或生殖器糜烂或疼痛、吞咽困难或疼痛、脱发、头皮痛，查体时需要分别在头皮，口腔，生殖器部位全面寻找相应临床体征。皮肤镜可用于确认Wickham纹[16]，这一点和临床病史结合起来，有助于特发性LP与药疹（苔藓样药物反应）[17]的鉴别。临床病史在诊断临床回顾性致病条件时也很重要，如慢性移植物抗宿主病[18]。

皮肤扁平苔藓的变异型

关键点

●扁平苔藓临床表现多种多样，可能是肥厚性、环状、大疱性、色素性或萎缩性

●变异型有很多，包括苔藓样药疹、扁平苔藓样角化病、光泽苔藓、硬化性苔藓和线状苔藓。

●重叠综合征是指扁平苔藓合并另一种的临床疾病。

皮肤LP并非总有典型皮疹，有一系列LP变异型具有不同的临床特征。

光化性LP好发于热带地区，如印度、东非和中东[8]；因此又被成为LP热带亚型。暴露部位出现盘状斑疹、丘疹或斑块，中央色素沉着，周围色素减退[5]。环状LP的紫色斑块具有较细的活动性边缘，中央清晰且偶可萎缩。这些病变可见于阴茎（图2）、阴囊、间擦部位及口唇（图3）[19]。萎缩性LP是一种较少见的皮肤LP变异型，通常好发于下肢[5]，表现为小的紫色丘疹逐渐扩大呈环状。这些病变中央萎缩，真皮乳头处的组织学表现为弹性纤维的破坏，可伴有或不伴有淋巴细胞浸润[20-22]。大疱性LP好发于下肢，大疱或水疱往往局限于原皮肤LP皮损部位的基础上[5]。大疱性LP可以是LP与大疱性类天疱疮(BP)的重叠综合征，称为类天疱疮样LP[23]。肥厚性LP主要发生于腕部、指关节或胫前，表现为瘙痒剧烈的肥厚性扁平斑块（图1，A）。该亚型皮疹通常对称分布。原有典型皮疹周边可见多角形丘疹。鉴别肥厚型LP的一个线索是其外观与喷出的熔岩形态相似[24]。鳞状细胞癌可继发于慢性肥厚性L[25]。反向性LP表现为边界不清的红斑，常有色素沉着，通常发生于腋窝、腹股沟、乳房下、颈部及四肢屈曲[5]。色素性LP皮疹好发于间擦部位及曝光部位，伴有轻度瘙痒。反向性LP和色素性LP皮疹为青灰色至深棕色斑块，通常深色皮肤者多发[26]。当这种色素性的皮疹主要发生于皱褶部位时，这种亚型认为是反向性色素性LP[27]。

上述这些亚型，最常见的是肥厚性LP，其次是色素性LP。色素性LP几乎全部与额叶纤维素性脱发有关。

部位及附属器亚型

在我们中心有三个不同的亚门诊，每个亚门诊都负责管理大量的LP亚型的患者，这些亚型比经典的皮肤LP患者病情更重且治疗更困难。

口腔LP：口腔LP是累及口腔黏膜的一种苔藓样皮炎亚型（图4），是一种慢性、复发性并可自行缓解的皮肤疾病，通常认为发病率高于比皮肤型[28,29]。本病通常由口腔科医师诊断，转诊至皮肤科进行治疗。事实上，由于口腔LP常与皮肤苔藓样疾病同时出现，因此皮肤科门诊评估患者情况时应常规检查患者口腔。无论皮损是无症状的网状条纹或非常疼痛的红斑糜烂，医生都需要进一步评估和检查（临床和组织病理学）。

生殖器LP：生殖器LP指LP皮疹仅累及无毛皮肤或黏膜，男女均可发病，虽然皮肤科医生应该尽早诊断并主导该病的治疗，但这类人群在就诊过程中可能就诊于各科，包括妇科、生殖科、泌尿科以及初级保健科。阴茎LP往往表现为丘疹或环状，而女性无论是单独发病或作为外阴-阴道-牙龈综合征的一部分，病情都更具有侵袭性[30-32]。生殖器LP临床表现多种多样，掌握其较为常见的临床特征很重要（图5），同时在评估LP对身体其他部位的影响时，在病史采集和体格检查时也要考虑到生殖器LP。通常临床可诊断本病，但临床不典型时应依靠组织病理学结果。

毛发LP:毛发扁平苔藓（LPP）来源于拉丁语，它是原发性淋巴细胞瘢痕性脱发的原型，与炎症引起的毛囊破坏有关，最终导致头皮和身体其他部位的瘢痕性脱发（图6，A和C）[33,34]。组织病理学上，LPP以毛囊周围淋巴细胞浸润和纤维化为特征（图6，B）。据推测，在毛囊“隆起”区存在的潜在免疫豁免紊乱后，最终导致毛囊上皮干细胞丢失和不可逆瘢痕性脱发，这一过程与斑秃相似，但后者发生于毛干峡部的较表浅部位[34]。LPP本身临床表现各种各样，包括经典的多灶性LPP、graham-little-piccardia-lasseur综合征，以及几乎完全发生于女性和绝经后的前额纤维性脱发（图6）[34]。我们曾提出前额纤维性脱发这个术语不恰当[34]，因为它在语言学上忽略了该病是一种免疫介导的自身炎症性疾病，其特征是可泛发全身、累及眉毛、面部、枕后的苔藓样皮疹以及累及前额的脱发。同理，也许LPP应该被更精确地定义为经典的真皮深层受累的非瘢痕性自身免疫性、累及前额叶、枕骨甚至全头皮的广泛性脱发。

甲LP：不超过25%的LP患者伴有指甲受累[35-38]，单纯性甲LP罕见[39]，没有具体的流行病学数据。典型的临床症状包括甲板变薄、纵脊裂隙、远端裂开、甲表面粗糙和甲半月红斑[35,36]。甲LP可造成甲床严重破坏、瘢痕形成并可继发严重的永久性甲营养不良（图7，A）[39]。大多数情况下根据临床即可明确诊断，但临床表现不特异时，若甲床的组织病理学表现为典型的苔藓样改变也可诊断（图7、B和C）[39]。

其他苔藓样皮肤病

下面讨论的苔藓样皮肤病相对罕见，但临床上非常重要。组织学和皮肤镜检查在诊断中往往是必不可少的，其主要特征见表I。

苔藓样药疹：苔藓样药疹（LDEs）也称为药物诱发的LP，属于药物不良反应一种，通常临床与皮肤LP皮疹类似，这些致敏药物导致的皮疹（表II）可以累及口腔和光暴露部位，后者可能因为药物活性光谱和UVB波长一致（-nm）[17,40-47]。我们发现虽然LDEs形态学上与经典的皮肤LP相似，据文献描述LDEs临床更具有多样性，缺乏Wickham纹，表现银屑病样或湿疹样皮疹，鳞屑更明显[48]。LDEs通常是用药几个月（甚至几年）后才出现。这种延迟的机制尚不清楚，但可能受到许多变量的影响，包括剂量、药物类别、药物相互作用和其他宿主因素[43]。LDEs没有性别差异，易发生于老年人（40-60岁）[17，49，50]。LDEs通常停用致敏药物后的几周或几个月内就会缓解，但也有缓解更快的，甚至不停药也缓解的情况出现[51，52]。

我们常规行组织病理学检查，通常可见苔藓样界面皮炎[50，53，54]，但也有不同点，如经常有嗜酸性粒细胞增多（见表I）。由于斑贴试验假阴性率较高，因此不经常做。最好的情况下，也仅有半数的病例结果有意义。因此，我们并不经常做这个检查，除非存在需要停止使用哪种药物但停药具有潜在临床重大影响的两难问题[55-57]。

光泽苔藓：光泽苔藓是一种炎症性的变异型，伴有剧烈瘙痒，相对少见（尤其是孤立出现的）。它表现为肤色小丘疹，可以是扁平的、圆形的、有光泽的(或覆有细小鳞屑)、色素增加或色素减退的（由肤色决定），可发生于任何部位，最常见的是儿童或青年人[58-65]。据报道光泽苔藓可出现同形反应[66]，甲累及时通常见甲凹点或甲裂隙[67]。光泽苔藓与一些系统性疾病有关，如克罗恩病、唐氏综合征、特应性皮炎和先天性巨结肠，认识到这一点很重要[68-70]。家族性发病的光泽苔藓也有报道，尽管还没有详细的遗传解剖学资料，但这一点也提示支持该病存在病理遗传的观点[71,72]。诊断需结合临床及组织病理学评估：在真皮乳头处可见典型的淋巴细胞组织细胞苔藓样浸润，这种模式在皮肤病理学上成为“抱球状”（表I）。

扁平苔藓样角化病：我们经常在色素痣门诊遇到扁平苔藓样角化病（LPLK）的患者，因为该病临床经常表现为单发的鳞屑性斑块，呈粉色、紫色、黑色[73]，好发于上肢、躯干及光暴露部位[74]。LPLK被认为是脂溢性角化或者日光性黑子的退行性变。该病的诱发因素包括皮炎、药物、轻度创伤以及阳光照射。皮肤镜检查对LPLK有诊断价值，可以发现一些脂溢性角化病或雀斑(随时间消退)的特点、毛细血管扩张和簇集性灰斑[75]。LPLK可误诊为银屑病样或表浅型基底细胞癌，该病组织学上与LP高度一致，但常有角化不全，应劳记这个重要特征。临床病理学相关性对于准确诊断至关重要，因为LPLK通常是单发皮损，这不免让人担心它是不是癌前病变的光化性损伤。

硬化性苔藓：硬化性苔藓（LS）是一种相对常见的皮肤病，通常累及肛周和生殖器部位，也可出现在生殖器以外的部位（图8）。LS可见于任何年龄及性别，但老年人更多见，男女发病比例约1:10[76-81]。据报道，该病与自身免疫性疾病(如斑秃、恶性贫血和甲状腺疾病)有一定相关性[80-82]，这和我们的(成人)临床队列研究结果一致。LS可能伴随其他自身免疫性皮肤病[76,81,83-86]，其潜在的病理生物学机制可能是多因素的[87,88]。婴儿期行包皮切割术的男性很少发生阴茎LS（也称为干燥性闭塞性龟头炎），这说明包皮（过长）即易感上皮长时间接触封闭尿液可能是发病机制中必不可少的一环[89]。LS可增加受累区域发生鳞状细胞癌的风险[90-94]，尽管临床即可诊断，但皮肤活检行组织病理学检测是必要的，尤其是临床考虑癌变可能并需要密切随访的情况下[93,94]。

线状苔藓：线状苔藓是一种少见的、无症状的自限性皮肤病，发病机制不清，常发生于儿童（5-15岁）。皮疹为红色或粉色丘疹，伴有少量鳞屑，群集后融合呈线状排列，通常沿Blaschko线分布[95,96]。皮损伴有瘙痒，最常发生在颈部或四肢，但也可能累及躯干、腹部、大腿和臀部[97]，指甲也受累。诊断可根据典型的临床表现，但同时行活检组织病理学检查有助于鉴别诊断（表I）[99,]。

重叠综合征：重叠综合征是指患者除了皮肤LP外，还表现出另外一种疾病的独特临床表现，如BP和红斑狼疮（LE）。大疱性LP的水疱局限于慢性LP皮疹上，而类天疱疮样LP的水疱可出现在现有的LP皮疹或健康的皮肤上。鉴别类天疱疮样LP和BP的诊断线索包括前者发病年龄较早（40多岁），病情较轻，皮疹累及躯干[]，文献报道通过皮肤活检标本进行直接免疫荧光染色可以检测到真表皮交界处IgG或C3的线性沉积[]。LP-红斑狼疮比较少见，皮疹表现为疣状或苔藓样，累及头部、颈部、躯干及上肢。组织学上同时具有LP和LE的临床病理特征[]。

病因及分子机制

关于LP的研究缺乏设计完整、假设合理的调查研究，尽管该病相对常见，但在临床诊治过程中治疗上存在挑战，主要源于对药物开发的分子靶点的认识不足。目前已开展的研究主要集中在发病机制中4个领域的假设，下面将逐一讨论。

免疫失调：与许多其他炎症性皮肤病一样，免疫失调被认为与LP的病理生理学密切相关。假设T细胞活化后，主要是细胞毒性CD8+细胞以及CD4+辅助T细胞分泌TH1细胞因子共同作用下，对基底层角质形成细胞发起免疫攻击8。CD8+细胞损伤角质形成细胞，造成基底膜带被破坏，在基底层角质形成细胞自我修复过程中更多的CD8+细胞流入。这种恶性循环被认为是慢性LP的潜在发病基础[]，但目前还解释不清为何经典的皮肤LP通常是自限的，而发生在毛发或粘膜部位的LP病程相对更长。在LP中，Toll样受体介导的先天免疫应答激活，进一步促进促炎髓样树突状细胞、调节性T细胞和多功能T细胞的产生[]。

研究证实，炎症过程中的多种因子存在上调或下调的，包括粘附分子、炎症和促凋亡介质、细胞因子和生长因子（包括白细胞介素[IL]-1a、IL-6、IL-8、干扰素[IFN]-γ、肿瘤坏死因子-α、血管内皮生长因子、转化生长因子-β1、caspase-3和Bcl-2）[8,-]。

从药理学角度来看，在组织和系统水平上涉及的重要趋化因子包括CXCL9、CXCL10和CXCL11[,]。越来越多的证据表明，I型干扰素在这一过程中发挥了重要作用，浆细胞样树突状细胞和IFN-a诱导蛋白（也称为黏液病毒抗性1蛋白）的积累在这一过程中也发挥了重要作用[-]。近年来，转录因子Brn2被认为与角化细胞分化有关，进而与LP发病机制有关。将Brn2注入大鼠皮肤可导致类似于人类LP的组织病理学特征。此外，Brn2还能募集T淋巴细胞，并且在几乎所有LP增厚表皮的细胞核中含有Brn2[]。

目前尚不清楚究竟是什么原因促使上游调控仅在一部分人身上出现，其他人身上没有，但监测这一过程的分子特征，有助于发现潜在的药物分子靶点。更复杂的是，也有假设提出应激引起的内分泌和免疫变化和LP之间存在联系，鉴于新喋呤、sIL-2R、sFasL、sIL-6R、IL-18等因子与对照组的差异表达[]。

与感染的关系：LP与丙肝感染有关，但是否存在潜在的因果关系尚不明确。尽管研究表明LP患者有可能是丙肝阳性，但这种相关性在不同人群和国家之间存在高度差异[,]。干扰素治疗丙肝也可能与LP皮疹出现或进一步发展有关[]。LP与丙肝的关联仍存在争议，因此不推荐对LP患者常规筛查丙肝，除非该患者具有丙肝感染的高危因素，而丙肝感染可能增加发病率和传播风险[-]。我们通过临床调查筛选出具有高危因素的患者。与LP有关的病原体包括乙肝病毒[]、水痘带状疱疹病毒[,]、人类疱疹病毒-6和-7[]。据报道，接种疫苗后也会出现LP皮疹，尤其是乙肝疫苗[,]。

与基因的关系：特发性LP可能存在基因易感性，因为文献中报道了多例家族性病例[-]，估计家族性发生率高达10.7%[]。目前，大多数LP基因位点都与HLA区域有关，包括HLA-A5和HLA-A3[,]、HLA-B7[]、HLA-DR1[,]、HLA-DR10（阿拉伯人群）[]以及HLA-DRB1*01:01（撒丁岛和墨西哥人群）[,]。HLA-B5和HLA-B8也有报道[]。HLA-A28单倍体与患有LP和碳水化合物不耐受的非糖尿病以色列犹太人有关。HLA-A28单倍体与患有LP和碳水化合物不耐受的非糖尿病以色列犹太人有关[]。有几项研究试图探索肿瘤坏死因子-α基因中-G/A多态性与LP两者之间可能的联系，一项Meta分析得出结论，该变异与口腔LP（没有丙肝病毒感染）有关，而非皮肤LP[]。这种遗传异质性衍生了一种假说，即皮肤LP和单纯粘膜LP可能有不同的发病机制。

最近，一项全表型关联研究对主要组织相容性复合体区域进行了全面的研究，并确定了8种疾病相关的新型遗传学关联，其中包括LP[]。6个单核苷酸多态性（SNPs）被发现有相关性（比值比2.0-2.5），LA-DQB1*05:01单倍体也与LP有较强的相关性。过去，这6个SNPs也被发现与多发性硬化、I型糖尿病和其他免疫疾病有关[-]。有趣的是，以前认为LP风险与多发性硬化和I型糖尿病有关[,]。其中4个SNPs在复制队列中经过验证；然而，这些变异中许多是处于部分或强连锁不平衡状态，因此，作者认为这些SNPs可能为单个功能变体或单倍型。最重要的SNP，rs，与HLA-DQB1和HLA-DQA2单倍型的比值比为2.5（95%置信区间1.8-3.4）[]。值得注意的是，HLA-DQB1*05:01:01型单倍体曾被认为与LP的变异型外阴-阴道-牙龈综合征有关[]。

环境危险因素：如前所述，各种药物导致的苔藓样皮疹与LP非常相似。除了药物，其他环境影因素也与皮肤LP有关。与LP相关的心理因素包括应激、抑郁和焦虑，它们都可能在发病机制中发挥作用[,,]。LP样皮疹与彩色胶片显影剂中物质的暴露[]、甲基丙烯酸酯[]以及沙发中的富马酸二甲酯[]有关，放疗也可能引发LP样皮疹，尽管我们还没有看到与上述假定的环境诱发因素有明确关系的病例。

参考文献略

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