生殖器硬化性苔藓的药物治疗和外科治疗

综述的目的（PurposeofReview）硬化性苔藓（LS）是一种慢性炎症性皮肤病，其可导致男性和女性性功能减退和泌尿系统后遗症。在这篇综述中，将讨论生殖器LS的病因、临床表现和治疗选择。

最近的发现（RecentFindings）尽管LS的药物和外科治疗在相当长的一段时间内一直保持相似，但诸如Kulkarni尿道成形术等技术已使全段尿道LS狭窄的一期重建更加可行。会阴尿道造口术已成为复杂LS患者越来越首选的治疗方式。目前的LS研究主要集中在LS蛋白水平的病理生理学和可能的治疗靶点。

总结（Summary）虽然LS的确切病因尚不清楚，但已提出了许多理论假设。主要的药物治疗包括局部类固醇。根据病人的症状、受累程度和疾病部位，可以使用各种重建技术。在需要移植物尿道重建的LS患者推荐非生殖器皮肤移植，如口腔粘膜。不建议使用生殖器皮瓣，因为在这种情况下它们的失败率很高。建议长期随访，因为LS可能与鳞状细胞癌（SCC）的发生有关。

关键词（Keywords）硬化性苔藓.干燥性闭塞性龟头炎.尿道狭窄.药物治疗.外科治疗

引言

硬化性苔藓（LS）是一种慢性炎症性皮肤病，可影响任何部位的皮肤，但主要影响男性和女性的肛门和生殖器官区域。在男性中，阴茎LS也被称为干燥闭塞性龟头炎（BXO），于年由Stuhmer首次描述。BXO典型的表现为白色阴茎病变、斑块和瘙痒，可能与泌尿疾病和性功能相关。尽管已经提出了自身免疫、慢性刺激和感染性机制，但LS的病因尚不清楚。在此，本文综述了生殖器LS的病因、临床表现和治疗选择。

流行病学

LS对女性和男性都有影响，对女性的倾向性更强，估计在3:1到10:1之间。LS最常见于白种人，但也可以发生在任何种族。LS可以发生在任何年龄；然而，临床表现的年龄通常有两个高峰。在女性中，典型的诊断是在青春期前和绝经后年龄（最常见于绝经后）。在男性中，出现症状的高峰是在童年早期，然后在成年后期再次达到高峰。LS可以由许多不同的临床医生诊断，包括初级保健医生、儿科医生、皮肤科医生、妇科医生和泌尿科医生。LS的确切患病率尚不清楚，并且考虑到无症状的表现及非专业临床医生普遍不熟悉，可能被低估。然而，皮肤病学文献估计患病率在1:至1:之间。

病因学

虽然LS的潜在病因尚不清楚，但已经假设了许多理论。这可能是一种遗传易感性，因为10%的LS患者都有亲属受到影响。最常见的解释包括自身免疫、慢性刺激和感染。

研究表明LS有免疫病因。这被认为是继发于局部免疫自我耐受性的丧失，从而导致对LS特异性抗原的细胞介导或体液反应。在LS患者已经发现了器官特异性抗体，并且LS患者其他自身免疫疾病（白癜风、脱发和糖尿病）的发病率也升高。

慢性刺激，通常是由于皮肤表面持续暴露在尿液中，可能在LS的发生中起作用。据推测，在封闭的空间中的尿液和粪便可能有助于导致男性和女性LS的发生。这一假设得到了以下事实的支持：即LS在包皮环切手术患者中很少出现，甚至在会阴尿道造口患者中也可以看到LS局限于封闭的上皮。一般认为炎症相关的LS是封闭、尿液暴露和尿潴留（phenomenonofkoebnerization）等综合作用的结果。与女性不同的是，男性很少有肛周疾病，因为男性的会阴很少暴露于尿液。

许多感染因子与LS的发生有关。慢性萎缩性肢端皮炎是由伯氏疏螺旋体引起的，与LS有相同的临床和组织学特征。然而，大量的检查并没有将这些疾病关联起来。也研究了多种病毒因素，包括爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）、丙型肝炎病毒（HCV）和人乳头瘤病毒（HPV）。在大约0-75%的病例中，发现这些感染与LS相关，但目前没有足够的证据表明这些感染是LS发生的因素。

组织学与诊断

LS通常通过临床特征诊断；组织学检查并不总是必要的。活检时，病理组织学特征包括上皮角化过度、基底细胞水样变性、表皮萎缩、滤泡堵塞、上层真皮胶原均质化伴真皮水肿、苔藓样淋巴细胞浸润。鉴别诊断包括粘膜或糜烂性扁平苔藓、湿疹、白癜风、硬斑病（局限性硬皮病）、浆细胞外阴炎/龟头炎、外阴/阴茎上皮内瘤变和鳞状细胞癌（SCC）。如果1.有肿瘤改变的嫌疑；2.存在对适当治疗有抵抗力的区域；3.生殖器外LS，其特征与硬斑病（局限性硬皮病）有重叠；4.排除色素沉着区异常的黑素细胞增生；5.如果正在考虑二线治疗，则需要进行活检。

恶变的风险

据估计，LS发展为鳞状细胞癌（SCC）的总体风险在女性约为3-7%，而在男性约为2-8%。在60%以上的外阴鳞状细胞癌（SCC）病例中，可以在邻近区域发现LS。尽管当下腹部肥胖使阴茎阴阜交界向前推移时，包皮环切的男性可能发展为容易发生LS（并有SCC风险）的隐匿或埋藏生殖器组织，但LS在未行包皮环切的男性更常见。在由阴茎LS发展成阴茎鳞状细胞癌（SCC）的患者中，HPV16的发病率很高。相比之下，生殖器外LS似乎并没有恶性变的风险。

临床特征

LS可以有一个良性或隐匿的过程。虽然有些患者可能长时间无症状，但另一些患者在未经治疗或即使尝试治疗时也会出现明显的性功能障碍和排尿功能障碍。起病时最常见的临床特征包括男性的白色病变（皮损）、斑块和红斑，女性的皮肤萎缩、瘙痒和肛门生殖器硬化。肛周疾病在男性不常见。

男性

LS通常影响男性的龟头和/或包皮。疾病的进展会导致包茎、皮肤变薄和阴茎斑块，这些斑块会在性活动中裂开。有些男性会发展成后天性隐匿阴茎或埋藏阴茎，这会使人意志衰弱（沮丧）。尿道口狭窄和尿道狭窄在LS患者中也很常见。尽管尿道受累通常始于尿道口（图1），但广泛的病变可导致近端直至后尿道的粘膜受累和海绵体纤维化（图2）。也有报道继发于LS的单纯性球部尿道狭窄。

图1LS患者尿道口狭窄

图2继发于LS的全尿道狭窄

女性

女性的LS通常影响肛门和生殖器区域。患者常主诉外阴和肛周疼痛、瘙痒、性交困难、排尿困难和排便疼痛。随着时间的推移，可能会形成裂痕和撕裂，导致阴唇瘢痕和融合，阴道口变窄及阴蒂被埋藏。在年轻患者，症状可在初潮时自行改善。

药物治疗

超强效局部类固醇是LS非手术治疗的一线治疗方法。英国皮肤病学协会建议，0.05%丙酸氯倍他索每天使用一次，持续3个月，成功率约为50%。在一项双盲、前瞻性随机研究中，氯倍他索治疗外阴LS比他克莫司更有效。不幸的是，目前还没有针对男性生殖器LS患者的此类研究。如果在3个月没有改善，则应该考虑活检。

二线治疗包括激素治疗、钙调神经磷酸酶抑制剂、维甲酸和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂。已经证实外阴LS对局部外用睾酮有良好的反应。其他研究则发现睾酮并不比安慰剂好。他克莫司（0.1%）和吡美莫司（两种钙调磷酸酶抑制剂）的有效率分别为63%和53%。维甲酸，阿维A酸（依曲替酸）已被证明是有效的，有效率为64%。阿达木单抗（Adalimumab）是一种抑制TNF的单克隆抗体。病灶内连续注射阿达木单抗（Adalimumab）使1例患者的严重性和复发性LS得以稳定。值得注意的是，这些治疗方法中的许多都有未知的副作用，包括潜在的致癌作用，这些副作用尚未得到很好的研究。

外科治疗

对于病情虽经药物治疗仍有进展或有重大疾病的患者，可建议外科治疗。对于女性来说，外科治疗通常需要进行如切除被埋藏的阴蒂、分割融合的阴唇或扩大狭窄的阴道口等操作。男性患者的外科治疗重点是缓解尿道狭窄引起的尿路梗阻、消除容易导致尿潴留的皮肤空间，以及减轻勃起和/或性交时的疼痛。

包皮环切术

包皮环切术在早期LS的外科治疗中起着重要的作用，特别是对于仅限于龟头和/或包皮的患者，只要有足够数量的未受累阴茎体皮肤存在。Depasquale等发现92%的患者仅用包皮环切术治疗成功，并且当残留的湿润皮肤皱褶留下或不可避免时，如肥胖患者，则会发生复发。在那些已经出现隐匿阴茎的患者，不太可能行包皮环切术，而可能需要更复杂的重建技术。

在以前做过包皮环切并有龟头包皮粘连的男性，患者可能需要切除和植皮。如果已形成获得性隐匿阴茎，则可能需要阴阜切开联合切除和植皮。接受LS治疗的患者应在其一生中持续监测症状复发或鳞状细胞癌（SCC）的发生。

尿道口切开/扩大尿道口成形术

当LS引起单纯性尿道口狭窄时，腹侧尿道口切开和扩大尿道口成形术是可行的选择。由于单独进行腹侧尿道口切开术会导致再狭窄，因此许多人主张扩大尿道口成形术，以造成尿道下裂尿道口（图3），特别是如果还有相关的舟状窝狭窄。Morey等发现，在16例复杂性或再手术性狭窄患者中，有14例（87%）的难治性舟状窝狭窄患者行扩大尿道口成形术是有效的。Malone还描述了采用倒V形松弛切口的腹侧和背侧尿道口切开术在LS患者中效果良好。

图3扩大尿道口成形术治疗1例继发于LS的尿道口狭窄及舟状窝狭窄

尿道重建

对于严重性或难治性累及前尿道的LS，可能需要尿道成形术。而对于局限于球部尿道的短狭窄，可进行狭窄段切除和一期吻合术。然而，LS狭窄往往较长而累及阴茎部尿道，因此通常需要进行移植物手术。LS狭窄应避免基于生殖器皮肤的修复（移植物和/或皮瓣），因为复发的风险接近%。

尽管膀胱粘膜和直肠粘膜以及鞘膜在这种情况下也被证明是有效的，但是对于长段和/或复杂的尿道狭窄，颊粘膜仍然是首选的尿道重建材料。对于非闭塞性狭窄的患者，可以通过颊粘膜移植物补片（onlay）一期修复，并且在这一患者群体取得很好的成功。Kulkarni尿道成形术技术也被用于涉及阴茎和球部尿道的LS狭窄患者并取得良好的效果。这项技术包括通过会阴切口进行阴茎反折，无需阴茎切口就可进入整个尿道。然后进行单侧前背侧颊粘膜移植物尿道成形术，保留对侧血管供应尿道。

当尿道板无法利用时，则需要进行二期尿道成形术。第一期涉及切除所有病变尿道，并将颊粘膜移植物固定在白膜上。6-12个月后，进行二期手术，即将移植物卷管（管状化）。据报道，成功率高达82%。有趣的是，有些男性会选择在6到12个月后不进行二期重建，因为他们对一期的功能性近端尿道造口感到满意。

有些病人不愿意或不适合进行复杂的尿道重建。对于这些病人来说，会阴尿道造口术是一个可行的选择，因为许多病人已经习惯于蹲位排尿。Fuchs等评估了尿道重建的趋势，并报道了会阴尿道造口术已越来越成为治疗较长段狭窄的首选方法，尤其是那些有不良病因的患者，如LS。Lahey组比较了一期、二期和会阴尿道造口术治疗LS相关狭窄的疗效，并报告会阴尿道造口术的成功率最高。会阴尿道造口术通常采用倒U型切口或7-皮瓣会阴中线切口。

当前与未来的研究

目前的LS研究主要集中在该病蛋白水平的病理生理学和可能的治疗靶点。Levy等研究了LS相关狭窄与非LS狭窄之间蛋白表达的差异。LS相关狭窄的长度更长，并与炎症标志物增加有关。EBV-RNA在LS狭窄中更为常见。这项研究最近进行了随访，比较了复发与未复发的LS狭窄。复发性LS狭窄中炎症标志物的减少可能代表手术修复后受损的愈合能力转向静止期。也注意到在复发性LS狭窄中VEGF的增加。未来的研究可能会集中在评估其他的蛋白质靶点，以及LS预防的研究及其对生活质量的影响。

结论

LS是一种慢性炎症性皮肤病，可导致男性和女性性功能减退和泌尿系统后遗症。虽然病因尚不清楚，但遗传学、自身免疫、慢性刺激和感染都可能在其发生发展中起作用。由于LS可能与鳞状细胞癌（SCC）的发展有关，因此建议长期随访。主要的药物治疗包括局部类固醇。根据病人的症状、受累程度和疾病的部位，可以使用各种重建技术。非生殖器的皮肤移植，如颊粘膜被推荐用于需要移植物尿道重建的病人。