173期扁平苔藓患者中同型半胱氨酸与其

·论著·

扁平苔藓患者中同型半胱氨酸与其它心血管风险因素

李娟译；高艳青审校

（N.Saleh,etal；Homocysteineandothercardiovascularriskfactorsinpatientswithlichenplanus.JEADV.;28:–）

背景：持续存在的慢性炎症在心血管风险因素中非常重要。同型半胱氨酸（Hcy）和纤维蛋白原被认为是心血管疾病的独立风险因素。研究认为扁平苔藓（LP）和血脂代谢异常密切相关。LP发病机制中的细胞因子可以说明该病和血脂代谢异常有关。LP的慢性炎症也是导致代谢综合征（MS）的原因之一。目的：在LP患者中探查一组心血管风险因素。资料和方法：该研究包括40例LP患者和40例健康对照者。所有患者须经过临床体检。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定Hcy、纤维蛋白原、超敏C反应蛋白（hs-CRP）的血清水平。研究的MS参数包括人工测量数据、血脂、血糖及血压。结果：LP患者与健康对照组相比，MS的参数差异有统计学意义（P＜0.）。LP患者中Hcy、纤维蛋白原、hs-CRP显著升高（P＜0.）。Hcy的血清水平与纤维蛋白原、hs-CRP水平相关。纤维蛋白原和高密度脂蛋白（HDL）呈负相关。然而，Hcy及纤维蛋白原与其它MS参数无相关性。结论：目前的研究发现，LP患者与对照组相比存在代谢性及心血管危险因子的标志物升高，可能主要是由于长期炎症所致。

前言

扁平苔藓（LP）是一种发生在粘膜与皮肤上的炎症性疾病。病因不清，可能与细胞介导的免疫应答有关，细胞毒性T淋巴细胞作为效应细胞引起角质形成、细胞变性和坏死。

在全世界范围内冠心病的发病率及死亡率较高。冠心病明确的几大风险包括高血压、高脂血症、糖尿病(DM)、家族遗传史、吸烟、肥胖和缺乏运动。

纤维蛋白原是凝血级联反应的重要组成成分，也是血液粘度及血流量的重要决定因素。流行病学研究认为纤维蛋白原血清水平越高，越容易引起血栓或者高凝状态，这些均可引起心血管疾病包括缺血性心脏病（IHD）、中风和其它血栓栓塞。

同型半胱氨酸（Hcy）是一种含硫氨基酸，在体内由蛋氨酸转化而来，是食物中最基本的氨基酸，通过节食可定期消耗。高Hcy血症被认为是动脉粥样硬化和血管病变的一种新发现的调节的风险因素。Hcy通过不同的方式增加对心血管系统（CVS）的损害；其中一个方式就是通过活性氧致Hcy的自身氧化。因此目前一致认为Hcy是成人心血管疾病的独立风险因素。

hs-CRP是心血管疾病风险因素的替代指标。因此，hs-CRP升高、胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖和高血压在动脉粥样硬化和心血管疾病发病机制中起着重要作用。

研究目的

该研究旨在评估LP患者和正常人相比存在的心血管疾病的风险因素：每组40人，均化验Hcy、纤维蛋白原和hs-CRP血清水平。评估代谢综合征(MS)包括血脂异常的影响因素，并比较了LP患者和正常对照的差异。

材料与方法

选择年-年就诊于埃及开罗大学KasrAl-Aini医学院皮肤科门诊的40例经病理确诊的LP患者，以及40例健康对照者。所有患者均在18岁以上。光化性LP、口腔LP和泛发型LP排除在外。所有的患者均未接受系统治疗，仅进行了4周的局部治疗。该研究通过了开罗大学医学院皮肤医学研究伦理委员会（DermaRec）的批准，所有的入组人员均签署知情同意书。

所有入组人员Fitzpatrick皮肤类型为IV型，接受全部的病史采集包括目前及既往用药史，并登记身高、体重、腰围(WC)、血压。WC测量是指胸廓下部边缘至髂嵴中点水平的周长。体重指数（BMI）=体重/身高（kgm-2）。入组者分为正常体重（BMI18-25kgm-2）、超重（BMI＞25-30kgm-2）、肥胖（BMI＞30kgm-2）、重度肥胖（BMI＞40kgm-2）。测量指标包括血脂分析[总胆固醇、甘油三酯（TG）、HDL-C、低密度脂蛋白（LDL）-C、胆固醇/HDL-C、LDL-C/HDL-C]、空腹血糖（FBS）、hs-CRP、Hcy和纤维蛋白原。MS的诊断标准参考国际糖尿病联盟（IDF）标准。所有使用过影响脂代谢的药物（维A酸类、激素）的患者均排除在外。

采集血样

40名患者及40名健康对照者分别留取静脉血，血清样本被收入血清缓冲管内，血块形成后，以×g转速离心10分钟，血清分离后储存于-70℃条件下。

ELISA方法定量检测纤维蛋白原、hs-CRP和Hcy。常规方法检测血脂分析（总胆固醇、TG、HDL-C、LDL-C）、FBS。

血清纤维蛋白原的检测

使用AssayMax人纤维蛋白原ELISA试剂盒检测血浆中的纤维蛋白原。该试验使用酶联免疫法定量测定3小时内纤维蛋白原。将一种针对纤维蛋白原的特定免疫抗体预涂在96孔板上。标准纤维蛋白原与受检标本通过固定的抗体与链霉菌抗生物素蛋白-过氧化物酶结合物，竞争插入的生物素化纤维蛋白原，然后冲洗掉未结合的物质并加入过氧化酶底物，待显色停止后，根据呈色的深浅进行分析。

血清Hcy的检测

使用ELISA双抗重叠法试剂盒检测样本中的血清Hcy。将Hcy加入单克隆抗体酶中，而其上预涂有人类Hcy单克隆抗体，温育，然后加入用生物素标记的Hcy抗体，与链霉亲和素HRP结合，形成免疫复合物x，最后温育洗涤清除没有结合的物质。然后加入色母质溶液A、B。液体变成蓝色，在酸的影响下，液体最终变成黄色。颜色的色度与样本中人类Hcy的浓度确切相关。

血清超敏C反应蛋白（hs-CRP）的检测

这个试验是基于定量夹心酶免疫分析法技术。针对CRP的特定单克隆抗体预涂到酶联多克隆抗体特定微孔板上。吸取标准品及样本加入到微孔内，将CRP连接到固相载体上。洗涤清除没有结合的物质，向孔内加入酶底物，其显色直接与初始步骤中CRP的数量成比例。显色停止后，根据显色程度测定。

统计方法

数据采用均值±标准差(±SD)、频率(病例数)和百分比。资料正态分布时组间比较采用t-测验。非正态分布时采用曼-惠特尼U检验。分类资料比较采用方差分析。频数＜5时采用确切概率法。非正态变量采用Spearman等级相关方程。应用MicrosoftExcel、SPSS20软件包处理数据，以P＜0.05为差异有统计学意义。

结果

40例LP患者，其中男性20例（50%），女性20例（50%）；年龄在17-73岁间，平均为38.2±11.8岁。对照组男性20例（50%），女性20例（50%）；年龄在24-52岁间，平均为33.1±9.6岁。病程为2-72个月，平均12.18±14.15月。28例皮疹局限于四肢（70%），12例皮疹泛发（30%）。

患者组血清Hcy值为11.2-39.9μmol?L，平均16.6±5.9μmol?L。对照组血清Hcy值为2.2-7.9μmol?L，平均4.8±1.7μmol?L。患者组血清纤维蛋白原值为5.3-15.8μmol?L，平均9±2.9μmol?L。对照组血清Hcy值为2.0-4.0μmol?L，平均2.9±0.6μmol?L。患者组血清hs-CRP值为1.43-7.73μmol?L，平均4.40±1.58μmol?L。对照组血清hs-CRP值为0.32-0.84μmol?L，平均0.54±0.16μmol?L。（表1略）

与对照组相比，患者组WC及BMI明显升高，并且多合并肥胖症、DM和MS。所有患者均无高血压病史。（表1略）

两组的研究参数包括胆固醇、TG、LDL-C、HDL-C、胆固醇/HDL-C和LDL-C/HDL-C。两组比较差异有统计学意义（P＜0.01）。（表1略）

两组血清Hcy、纤维蛋白原和hs-CRP比较差异有统计学意义（P＜＜0.01）。（表1略）

患者组血清Hcy和人口资料数据、体检数据、实验室数据均无相关性，但和CRP、纤维蛋白原呈正相关（P=0.,r=0.），（P=0.,r=0.）。（图1-2，表2略）血清纤维蛋白原仅和血脂中的HDL-C呈负相关（P=0.,r=-0.）（图3，表2略）

男性患者血清HDL-C值为22.3mg/dL-39.9mg/dL，平均28.3±4.8mg/dL。女性患者血清HDL-C值为20.9mg/dL-41.5mg/dL，平均36±5.3mg/dL。男性患者血清HDL-C值低于女性患者，两组比较差异有统计学意义。（P＜0.01）

男性患者血清纤维蛋白原值为5.7mg/mL-15.8mg/mL，平均10.4±3.3mg/mL。女性患者血清纤维蛋白原值为5.3mg/mL-9.8mg/mL，平均7.5±1.4mg/mL。男性患者血清纤维蛋白原值高于女性患者（P=0.）。

男性患者血清Hcy值为11.3μmol?L-39.9μmol?L，平均18.6±6.0mg/mL。女性患者血清Hcy值为11.2μmol?L-33.2μmol?L，平均14.5±5.1μmol?L。男性患者血清Hcy值高于女性患者（P=0.）。（表3略）

讨论

LP是一种累及皮肤粘膜的皮肤疾病，病因不明。本病可能是细胞介导的免疫反应诱导皮肤及粘膜上皮的抗原性改变。

文献报道hs-CRP升高、胰岛素抵抗、血脂异常、DM和高血压在动脉粥样硬化及心血管疾病的发病机制中非常重要。

本研究中患者组与对照组比较，Hcy、纤维蛋白原和hs-CRP显著升高，其中Hcy和纤维蛋白原、CRP呈正相关。患者组血脂和人体测量数值显著升高，并且与肥胖症、DM、MS相关性较大。

据我们所知本研究是首次评估LP患者血清中Hcy、纤维蛋白原、hs-CRP与心血管疾病风险因素的关系。

Hcy通过氧化还原失衡及再甲基化机制损伤血小板、内皮细胞和平滑肌细胞的功能而形成动脉粥样硬化和血栓。同时表明除了传统的风险因素的存在，Hcy可能通过加强氧化应激机制损伤冠状动脉的内皮细胞。

本研究中患者组血清Hcy显著升高，患者组均出现高Hcy血症，而对照组均在正常范围内，意味着LP患者有患静脉血栓及心脏病的高风险。同样在高Hcy血症患者中tHcy是发生动脉粥样硬化事件和颈动脉内膜中层厚度的独立风险因素。我们所有的患者均是脂代谢紊乱，增加了LP患者发生心血管疾病的风险。

与我们在扁平苔癣患者发现的结果相似的是，之前的文献发现银屑病患者血清Hcy较高而叶酸较低，Hcy和PASI评分关联较大，而与叶酸关联不大，叶酸和PASI评分关联较大。然而，Brazzelli等人未发现Hcy、叶酸与PASI评分的关联性。

叶酸是决定血浆Hcy水平的关键性维生素，尤其在慢性中度到重度银屑病患者中补充叶酸是合理的治疗，并且这些患者合并高Hcy血症、低叶酸水平及心血管疾病的风险因素。同样在扁平苔癣患者尤其合并高Hcy血症及心血管疾病风险因素的患者，可能会从增加叶酸的补给中获益。

Gisondi等人的结果显示银屑病患者的血清Hcy和CRP水平高于对照组，并且二者与疾病严重程度相关。然而不同的是，以前的研究者显示银屑病患者组与对照组的血清纤维蛋白原及引起血栓的其它因素均在正常范围内。

LP是以效应细胞毒性T细胞及浆细胞样树突状细胞浸润为特点，参与的细胞因子包括IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α、INF-α、TGF-b1。这就是扁平苔癣与银屑病在发病机制及心血管发病率关系密切的原因。

目前研究认为Hcy与患者年龄、病程、代谢功能及脂蛋白无相关性。

然而，本研究中的患者组血清Hcy、纤维蛋白原、hs-CRP呈正相关，表明了患者组的CVS并发症显著升高。意味着血清Hcy升高通过增加凝血障碍因子及炎症因子而增加了CVS的并发症。

纤维蛋白原是凝血级联反应中重要的成分，也是血液粘度及血流量的重要决定因素。越来越多的流行病学证据表明血清纤维蛋白原水平的升高增加了心血管疾病患病风险，包括局部IHD、中风和其它的血栓栓塞症。一项包括22项研究的meta分析试图确定纤维蛋白原作为心血管疾病风险因素的作用，整体评估了高水平血清纤维蛋白原水平患者的心血管事件发生风险是较低水平受试者的两倍。

本研究LP患者组血清纤维蛋白原水平比对照组明显升高。血清纤维蛋白原仅与HDL-C呈负相关。因此，血清纤维蛋白原显著升高且HDL-C低水平的患者发生CVD的风险是双倍的。

同样Thompson和他的同事发现纤维蛋白原可以很好地预测心血管事件及心绞痛的发生。在高胆固醇血症的患者中，纤维蛋白原升高比降低更容易增加心血管疾病发生的风险。

与本研究结果相同的是，AriasSantiago和他的同事也指出LP患者的血清纤维蛋白原及hs-CRP水平高于对照组。

本研究中，男性患者的血清纤维蛋白原及Hcy水平显著高于女性患者，男性患者的血清HDL-C水平显著低于女性患者。因此心血管疾病风险的增加第一个原因是HDL-C低水平及纤维蛋白原和Hcy的高水平。

MS的特点是高凝状态，主要是凝血因子水平增加并且抑制了纤溶途径。这种凝血状态可能反应了脂肪细胞的功能紊乱、炎症的激活，以及凝血过程中各种因子水平的变化。

本研究患者组的BMI、WC、血脂异常（HDL-C、LDL-C、TG、胆固醇、胆固醇/HDL-C、LDL-C/HDL-C）、肥胖症都显著高于对照组。同样患者组MS的发生率也较高。LDL-C/HDL-C被认为是心血管疾病较敏感的独立风险因素，大规模研究发现总胆固醇/HDL-C是心血管疾病中预测代谢指数的较好指标。

Ariassantiago等人及Drieher等人的研究与本研究均发现，LP患者发生脂代谢紊乱多于对照组。与本研究不同的是，Ariassantiago等人的研究报道的LP患者MS发生率虽高于对照组，但是此差异没有统计学意义。

MS是心血管疾病的风险因素，本研究中的LP患者MS及高血脂发生率较高，也证明了这一点。所以我们应该建议LP患者定期体检以避免发生心血管事件。

LP患者皮肤及血液中Th1等炎症因子、TNF-α、IL-4、IL-6、IL-10均升高。可能的生理机制是LP患者中的促炎性细胞因子状态是发生MS的核心驱动力，这也就说明了LP和MS的相关性。

此外，患者组与对照组相比，患者组FBS升高及DM发生率较高，此差异有统计学意义。

LP中的炎症介质可影响胰岛素信号传导、脂代谢、脂肪形成。除此以外，炎症介导的胰岛素抵抗可能导致系统性胰岛素抵抗状态的发生，这也就解释了患者组存在高血糖症的状态。DM是CVD的风险因素之一，因此LP是发生DM和CVD的危险信号。

Pearson等人研究认为hs-CRP水平是发生CVD的风险因素。在肝细胞内合成的hs-CRP受前炎性细胞活素因子如IL-1、IL-6和TNF的调节，这些因子均和LP有关。

本研究患者组hs-CRP水平显著升高，并且血清Hcy与hs-CRP呈正相关。由于hs-CRP是一个很强的炎症标记物，这可能反映了一个看似合理的炎症细胞因子环境，使得CVS并发症进展，同时也使纤维蛋白原和同型半胱氨酸水平升高。

结论

本研究发现了LP患者发生代谢紊乱及心血管意外的新增标记物。LP患者中血清纤维蛋白原及Hcy水平升高，是心血管事件有据可查的风险因素，未能发现与MS相关参数的相关性。然而，需要在其他人群例如某团体中进行一些重复研究来证明这一点。脂质标记可能是至关重要的初步诊断步骤，特别是血脂及其它实验室检测结果异常预示着心血管风险的增加。

（本文编辑：王颖）

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