光动力疗法在皮肤科的临床应用及研究进展

1光敏剂的研究进展

光敏性物质是光动力治疗三大要素中的核心。目前皮肤科临床应用最广泛的5-氨基酮戊酸（aminolevulinicacidphotodynamictherapy，ALA）。ALA是一种天然的水溶性小分子，是目前唯一可用于透皮吸收的光动力药物。ALA本身不具有光敏性，其可在线粒体内转化成光敏性物质原卟啉IX发挥光动力作用。最早上市的是美国的ALA散剂（Levulan?）。后来，为增强药物的透皮吸收，欧洲研发了ALA甲酯（methylatedesterALA，MAL），其药物的透皮吸收强于ALA。但也有部分研究表明MAL和ALA在治疗光线性角化病和结节型基底细胞癌，最终疗效没有显著的统计学差异。近些年出现的纳米乳ALA（BF-ALA），相对于MAL，其稳定性和透皮吸收更好。头面部光线性角化病的研究中，BF-ALA比MAL具有更高的完全清除率（78%比64%）和更低的复发率。还有一些正在研究中的外用光敏剂在显现出比ALA更有优势，如金丝桃素、硅酞菁（siliconphthalocyanine）和新型纳米粒ALA等。

ALA的剂型也一直在改进中，除了乳膏、脂质体、凝胶、溶液和纳米乳剂以外，还有为治疗光老化设计的低浓度ALA喷雾。用于光线性角化病的ALA贴剂（Alacare），含有8mg5-ALA，配合一些家用便携光源或自然光光动力使用，给患者带来更多的便利。

光源的作用是激活光敏剂，产生光动力反应，是影响PDT疗效的主要因素之一。不同光敏剂所配套的光源波长尽量与其吸收光谱相匹配。对于ALA等转化成原卟啉IX发挥作用的光动力药物主要有蓝光（nm左右）和红光nm～nm）两种光源，PpIX的吸收峰值在nm附近，接近蓝光，但红光透过人体皮肤的深度更深，所以临床皮肤科用光动力治疗时多用红光。一般来说窄谱的光源比宽谱的光源治疗效率高且副作用小。强脉冲（intenseIPL）虽然属于宽谱滤过光，与PpⅨ的吸收峰不完全匹配，近年也有作为光动力的光源用于治疗AK、痤疮以及皮肤光老化。在光老化治疗方面，强脉冲光与LED红光效果类似，而且副作用更小，可能与其为脉冲光以及设备具备同步冷却功能有关。

目前用于ALA-PDT的光源发射器主要有半导体激光器、氦氖激光器、发光二极管（light-emittingdiode，LED）光源、滤过光（IPL）等。相对于LED光，半导体激光光斑小、效能高。对于孤立、面积小的病灶采用半导体激光作为光源疗效更佳；对于多发、面积大的病灶采用照射光斑大的LED光更为合适。近些年还研发了能穿戴的LED设备，可以持续低能量的照射超过min，患者可以带着光源回家医院的等待时间。而可折叠的光纤织物则能更好地和皮肤贴合使得照光更均匀。

近年来，还有学者采用自然光光动力（daylightphotodynamictherapy）治疗日光性角化症（MAL敷药0.5h，自然光下2.5h）和传统红光效果类似，而且疼痛较小。并且对于较薄的AK，照光时间减少至1.5h并不会明显降低效果。亦有自然光光动力治疗光化性唇炎和结节型基底细胞癌的成功病例。但是自然光的缺点是需要合适的光线，会受到季节、天气等因素影响，不是所有地区都适合。

由于光线对皮肤穿透的有限性，ALA光动力治疗深在皮损疗效有限，如厚度超过2mm的基底细胞癌或者一些深在囊肿及窦道。利用光纤导入光源来治疗腔道内尖锐湿疣已经取得良好效果。最近有学者利用光纤导入光源来进行皮损内光动力治疗，对于普通光源几乎无效的化脓性汗腺炎窦道皮损，皮损内PDT疗效显著。

在中国已经批准ALA-PDT的临床适应症为尖锐湿疣，有大量的临床随机对照试验证实其有效性，尤其是腔道尖锐湿疣首选光动力治疗。欧洲光动力指南推荐为IA级（经规范临床随机对照试验证实效果很好）的ALA-PDT临床适应症包括光线性角化病、结节型及浅表型基底细胞癌、鲍温病、痤疮；IB级（经临床随机对照试验证实效果比较好）的适应症为手足病毒疣、生殖器疣、嫩肤。由于PDT还具备创伤小、不留瘢痕的优点，临床应用越来越广。

3.1人乳头瘤病毒（humanpapillomaviruse，HPV）感染性疾病

在中国，ALA-PDT批准的适应症是尖锐湿疣，不同于欧美。在中国皮肤科应用最广泛的就是尖锐湿疣，尤其是尿道及腔口部位尖锐湿疣首选ALA光动力治疗。尿道尖锐湿疣经过1～4次治疗完全缓解率可＞95%，随访6个月～2年，复发＜5%。宫颈尖锐湿疣1～4次的光动力治疗后完全缓解率达98.2%。而且相对于二氧化碳激光治疗尖锐湿疣，虽然单次清除率略低，但复发率低，不易发生溃疡感染，不留瘢痕，不造成尿道狭窄等，但有造成急性尿潴留的报道。在伴随HIV感染的患者，ALA-PDT联合二氧化碳激光可有效降低其复发率。ALA-PDT清除尖锐湿疣皮损的同时清除HPV的潜伏感染，其宫颈HPV感染的病毒清除率可达到72.5%～83.9%。ALA-PDT还用于治疗扁平疣、跖疣、寻常疣等病毒疣，治愈率在56%～%，但仍有一定复发率。对于较大的难治性跖疣，ALA-PDT联合手术或二氧化碳激光效果相对较好。ALA-PDT治疗HPV16/18引起的鲍温样丘疹病，联合5%咪喹莫特治疗1～4次后完全缓解率是60.0%（9/15），复发率11.1%。ALA-PDT联合CO2激光较单纯CO2激光有效率高（88.1%vs.67.9%），复发率低（10.7%vs.46.2%）。在临床中，治疗HPV感染性疾病必要时予PDT和其他方法联合应用，形成“个体化治疗方案”。

3.2非黑素瘤性皮肤肿瘤及癌前病变

PDT治疗皮肤肿瘤以及癌前病变中，光线性角化症、结节型及浅表型基底细胞癌、鲍温病具有确切的疗效。对于Paget病以及乳房外Paget病，单用光动力治疗复发率较高。但是在手术之前应用ALA光动力可以明显减小皮损面积，从而缩小切除面积以减少瘢痕，同时术中应用光动力荧光诊断界定肉眼看不到的潜在肿瘤范围，减少手术复发率以及减少不必要的扩大切除。

对于光线性角化病，目前开始强调光动力的面治疗。PDT可从根本上解决光线性角化症发生的皮肤“土壤”问题，从而减AK复发。除此以外，对AK，基底细胞癌、鳞状细胞癌的治疗提前到预防阶段，尤其是皮肤癌好发人群，如器官移植患者，经多次局部光动力治疗，非黑素瘤性皮肤癌及ＡＫ的发生率有所降低。Sotiriou等研究表面MAL-PDT和5%咪喹莫特对AK和NMSC的预防作用类似，但是患者更愿意接受PDT治疗。但是也有临床实验显示ALA光动力对皮肤癌预防效果不如预期。虽然Queyrat增殖性红斑亦称生殖器鲍温病，属于原位鳞癌，但是其ALA光动力治疗效果却不确切。

3.3痤疮、毛囊炎、化脓性汗腺炎等皮肤附属器疾病痤疮是ALA-PDT适应症外应用最成功的疾病，被欧洲指南推荐为IA级。光动力可通过杀灭痤疮杆菌、减少油脂分泌、破坏皮脂腺等多重机制治疗痤疮。多数研究表明ALA光动力适合以炎性丘疹、脓疱和囊肿为主要表现的中重度痤疮，3%ALA浓度和5%ALA浓度临床效果无明显差异，敷药时间3h和5h无明显差异，建议采用3%ALA浓度。由于ALA转化的原卟啉Ⅸ在炎性结节、囊肿类型皮损中最多，同时蓄积于皮脂腺单位中通过破坏皮脂腺的作用减少痤疮复发，因而研究者又将ALA-PDT应用于聚合性痤疮、化脓性汗腺炎、穿掘性毛囊炎的囊肿表现较多的疾病。治疗聚合性痤疮和穿掘性毛囊炎均取得良好效果，然而对于早期的化脓性汗腺炎有效，但ALA-PDT可以改善窦道型皮损。

3.4细菌感染、真菌感染和寄生虫感染等

光动力作用过程中产生的活性氧也具有杀灭微生物的作用。相对于抗生素，光动力治疗不用担心耐药菌的产生，同时抗多种真菌、细菌、寄生虫等，同时还可能破坏耐药产生的重要因素——生物膜。光动力在抗微生物治疗方面前景广阔。近期报道ALA-PDT治疗绿脓杆菌所致的慢性下肢溃疡，比单纯红光照射溃疡的愈合加快，PDT治疗后绿脓杆菌水平明显降低。同时对于真菌感染性肉芽肿，ALA-PDT亦有一定改善作用。ALA/MAL-PDT治疗皮肤利什曼病治愈率可达94%～%。

3.5皮肤光老化最初在ALA-PDT治疗AK时发现治疗区域的皮肤变得细致光滑，从而发现PDT的嫩肤作用。目前ALA-PDT在皮肤光老化已有多项研究。中国学者发现2次ALA-PDT治疗对于光老化皮肤的改善明显优于12次红光，除了皮肤外观变得细腻光滑、毛孔缩小、经皮失水率、角质层含水量等，还显示皮肤屏障功能亦明显改善，组织病理发现ALA-PDT处理后组织内胶原纤维、弹力纤维增生和重排明显强于单纯红光。一项颈部皮肤光老化的研究表明，强脉冲光与LED红光效果类似，而且副作用更小。对于改善皮肤光老化，大多学者采用3%ALA浓度。在嫩肤领域，韩国学者用IPL-ALA-PDT（0.5%的ALA脂质体喷雾）治疗眼周皱纹，效果强于长脉冲Nd：YAG激光。结合微针、剥脱性点阵激光可以增强ALA-PDT的光老化治疗效果。尤其对于伴有一些AK、脂溢性角化症的光老化皮肤，PDT的治疗改善光老化的同时治疗疾病，更有优势。但是光源的选择和光敏剂的浓度等治疗参数仍需优化。

3.6其他已有报道称ALA-PDT对炎症性疾病、外阴硬化性苔藓、外阴扁平苔藓、银屑病的治疗有效。ALA-PDT对外阴硬化性苔藓的皮肤硬化具有不同程度的改善，而且瘙痒症状也可以缓解。3次ALA-PDT治疗外阴扁平苔藓后，有效率可达到71%。对于银屑病的治疗，由于疼痛严重且不能减少复发，不建议应用。虽然目前经验不支持PDT治疗皮肤黑素瘤，但是由于PDT已经用于人类脉络膜黑素瘤的治疗，采用吸收光谱在～nm的新型光敏剂以及减少黑色素干扰的手段可能会改变PDT在皮肤黑素瘤的应用。MAL-PDT还可以通过减少瘢痕疙瘩的血流、胶原量缩小其体积，使其变软。PDT对胶原的影响似乎和PDT治疗光老化有所不同，然而，这也正是值得研究的地方。

4光动力疗法的联合应用及辅助设备

虽然光动力治疗已经取得了很好的效果，但是由于光敏剂的穿透性和光源的穿透性有限，仍有一些皮损单用PDT治疗效果欠佳。因而联合药物或其他辅助设备可以增加治疗深度，从而增强疗效，另一方面也可以减少光动力的不良反应。

4.1联合微针、点阵激光、梅花针，增加温度促进原卟啉Ⅸ生成等

使用微针、点阵激光等可以通过孔洞帮助光敏剂的渗透，从而增强治疗区域原卟啉Ⅸ的数量。国外学者报道微针联合PDT治疗AK，嫩肤效果有所增强，但是AK治疗效果增强不明显。而二氧化碳点阵激光可以增强MAL-PDT治疗AK的效果。采用我国传统医学梅花针叩刺预处理，亦可以增强ALA-PDT治疗AK、基底细胞癌、原位鳞癌的效果。由于组织内卟啉的合成对温度有着很强的依赖性，在封包时提高皮肤温度亦改善疗效。通过上述方法增强疗效可能会引起疼痛等不良反应增加，需个体化权衡利弊。

4.2联合药物治疗

咪喹莫特联合ALA-PDT治疗鲍温样丘疹病明显的增强单纯ALA-PDT或单纯咪喹莫特的治疗作用。预先用5-FU、双氯芬酸处理皮损亦可起到增强光敏剂渗透的作用。而维生素D3和PDT联用治疗皮肤癌，显示有协同作用。

4.3应用新式无创性成像设备对光动力进行实时监测例如光学相干断层扫描（opticalcoherencetomography，OCT）可以更精确的判定皮损范围，还可以监测照光时间或者敷药时间是否合适，从而将光动力治疗进行皮损个体化，增强疗效，减少不良反应。

5光动力疗法不良反应的处理措施

光动力治疗过程中最棘手的不良反应就是疼痛和烧灼感。通过冷敷、冷喷、外用止痛喷雾、口服止痛药，甚至全身麻醉都被用于止痛。有学者利用两步照射法，先用小功率，再用大功率照射，达到同样的累计光剂量，较小的初始功率可以减少痛感而不影响治疗效果，35mW/cm2初始功率优于40～50mW/cm2。此外，通过实时监测皮损的治疗程度来实时调整治疗方案也是减少不良反应的举措之一。除疼痛以外，治疗后的光损害亦值得







































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