免疫治疗常见的不良反应

任何一种治疗方法都具有两面性，在具有疗效的同时，往往不可避免地出现副作用，但是免疫治疗通过免疫系统起作用，所以副作用较小，像常用的PD-1抗体治疗，相对于化疗、放疗，甚至靶向药物治疗，免疫治疗的副作用非常小，但不能说没有，大概8%到9%的病人会出现比较严重的副作用。

1

皮疹

皮疹一般发生于注射免疫药2-3周内。

在应用PD-1/PD-L1抑制剂过程中最常见的是非特异性皮疹和瘙痒，还可出现特异性的皮肤不良反应如白癜风、苔藓样皮炎、银屑病、结节病、脱发等。皮疹、瘙痒的发生率为28～37%，白癜风的发生率为9～11%。多数患者症状较轻，呈可逆性且容易治疗，无需永久性中断免疫治疗。对于严重、持续存在或非典型皮损要进行详细的评估。

非特异性皮疹：

以麻疹样、斑丘疹为特征。临床表现为扁平斑块或隆起丘疹，常发于上躯干，向心性扩散，可能伴有瘙痒，面部常不受累，按严重程度可分为4级。

1级：覆盖面积＜10%轻度局部瘙痒

2级：覆盖面积10%～30%重度间歇性瘙痒

3级：覆盖面积＞30%，重度持续性瘙痒，影响生活

4级：重度、持续性瘙痒，危及生命

治疗主要包块扣分抗组胺药，强效或超强效的外用糖皮质激素或局部保湿剂。原则上，对持续和严重不良反应（如≥3）级治疗需系统应用糖皮质激素。研究显示抗PD-1抗体治疗伴严重不良反应患者系统应用糖皮质激素或其他抑制性免疫调节并不影响其抗肿瘤效应。

2

腹泻

胃肠道不良反应

严重腹泻

黑色、柏油样、黏稠或带有血液黏液的粪便

严重的胃痛或压痛

腹泻一般发生于注射免疫药2-3周内。腹泻的严重程度可划分为三级：轻度腹泻：每日大便次数低于4次。中度腹泻：每日大便次数介于4-6次。重度腹泻：每日大便次数在7次以上，有大便失禁的情况，需住院治疗，日常活动受限。

处理原则

1、清淡饮食，避免可能加重腹泻的食物，如辛辣、油腻的食物。2、首次出现即开始对症治疗，常用的药物有易蒙停和泻特灵。对于中度腹泻患者，给予易蒙停首次剂量4mg，维持剂量2mg，直到腹泻停止。3、对症处理后仍不能缓医院做胃肠道检查，并询问医生是否需要停药或换药。需要注意的是，对于高龄患者，尤其是80岁以上患者，如果出现腹泻，应当给予全身支持治疗。

3

乏力

乏力一般发生于注射后免疫药2-3周内。乏力的严重程度可划分为三级：轻度乏力：表现为精神不振，常有疲乏感，可进行体力劳动，休息后疲乏的症状可减轻，但是不能恢复到正常状态。中度乏力：表现为精神疲乏、无力，日常生活和工作可以坚持，轻体力劳动就会非常疲乏，长时间休息也不会恢复正常状态。重度乏力：患者表现为精神极度疲乏，不能进行正常活动，休息状态下也可感觉到疲乏，少言语。

处理原则

1、注意休息，睡前半小时之内建议不要进行运动，避免在晚上摄入大量食物，保证充足睡眠。2、劳逸结合，白天可以适当进行一些体力劳动，坚持体育锻炼。3、进行病因治疗。对于重度乏力患者应采用病因治疗；对于多种感染性疾病，应给予特异性治疗；对于内分泌缺陷患者，给予激素替代治疗；对于慢性病患者，应加强器官功能的干预或纠正其伴发的代谢紊乱。

4

瘙痒

多与皮疹同时出现，也可先于皮疹或不伴皮疹。而高级别(3级)瘙痒的发生率在两者中均较低.头皮最常见，面部少见。因瘙痒而影响患者的生活质量和心理健康。通常瘙痒是可控制的，不会导致治疗中断。建议口服抗组胺药、局部使用糖皮质激素或保湿剂。

处理原则

一旦出现皮肤反应，请立即告诉医生，由医生评估可否使用保湿霜、乳霜等药物来缓解症状。

避免阳光直接照射皮肤，并使用防晒指数最少为15的防晒霜。

淋浴时宜使用较为温和、不含浓烈香味的肥皂。建议使用温水淋浴，避免长时间的热水淋浴。

临床医生需要告知患者在应用PD-1/PD-L1抑制剂后可能会出现的免疫治疗相关的皮肤不良反应，因为有些不良反应出现较晚，所以推荐患者进行长期的皮肤科门诊随访，发现皮肤不良反应后及时处理。

5

肌肉关节疼痛

心脏及神经肌肉系统

气短、心慌、感到疲倦或胸痛

视力改变

精神混乱、记忆问题，或癫痫发作

肌肉疼痛伴无力（包括眼睛的肌肉无力，复视）

头晕，头痛或昏厥

严重乏力

疼痛按严重程度可划分为四级：Ⅰ度：轻度痛，为间歇痛，可不用药；II度：中度痛，为持续痛，影响休息，需用止痛药；III度：重度痛，为持续痛，不用药不能缓解疼痛；Ⅳ度：严重痛，为持续剧痛伴血压、脉搏等变化。

处理原则

1、轻度疼痛可不用进行特殊处理，可以采用热敷的方式来进行缓解。2、对于出现重度或者重度肌肉关节痛的患者，可口服低剂量的类固醇药物（0.5mg/kg/d）,可以有效缓解症状。3、对于严重性肌肉关节痛，医院，寻求医生帮助。

6

肝毒性

肝脏不良反应

恶心或呕吐

异常饱腹感

胃右侧疼痛

皮肤黄染

眼白部分泛

尿色加深

较平时更容易出血或出现淤青

PD-1/PD-L1类药物会引起的免疫介导性肝炎（也称自身免疫性肝毒性），发生率一般为5%[1-2]，多发生于用药8-13周。主要表现为黄疸、上腹痛、呕吐等等，严重时可导致患者死亡。

处理原则

对于转氨酶或总胆红素水平轻度（1级）升高的患者，如果没有相关的临床症状，可继续免疫治疗，但需定期监测肝功能直至恢复正常。一旦恶化或出现发热、乏力等表现，应重新进行分级和治疗。

对于转氨酶或总胆红素水平中度（2级）升高的患者，需停止使用ICIs，并每周检测2次血清转氨酶和总胆红素水平；转氨酶或总胆红素水平2级升高持续超过1～2周，在排除其他致病因素后，需使用皮质类固醇激素治疗，剂量为1mg/kg泼尼松龙或其他等效药物。一旦改善，皮质类固醇激素逐渐减量后可继续使用ICPis。如果使用皮质类固醇激素后情况恶化或未见改善，增加皮质类固醇激素剂量，2mg/kg泼尼松龙或其他等效药物，并且永久停用ICIs。

对于转氨酶或总胆红素水平3/4级升高的患者，永久停用ICIs，并且使用皮质类固醇激素治疗，初始剂量为1～2mg/kg泼尼松龙或其他等效药物。如果2～3天内患者对皮质类固醇激素无反应，应加用吗替麦考酚酯。如麦考酚酯效果仍不佳，可选加用他克莫司。

7

非特异性间质性肺炎

肺部不良反应

气短

胸痛

咳嗽（剧烈的）

和肝脏类似，PD-1/PD-L1类药物由于其主要作用于免疫系统，同样会引起免疫相关性肺炎，主要表现为非特异性间质性肺炎。多出现在用药的0.5-24.3个月之间。中位出现时间为2.6个月[3]。主要表现为：干咳、进行性呼吸困难、发热、胸痛等。

处理原则

轻度的肺炎患者一般可停药并可选择性口服类固醇激素治疗。重症的肺炎患者应接受口服/静脉类固醇激素治疗，缓解不佳的可接受免疫抑制剂的治疗（包括英夫利昔和环磷酰胺）。多数患者预后良好。对于轻度患者，可以采用对症治疗，口服强的松1-3mg/kg/d或甲泼尼龙0.5-1mg/kg/d。对于中度及以上患者，应首先停用免疫药，并进行支气管镜的检查，给予口服或静脉注射激素治疗。情况严重者医院，寻求医生帮助。

现在越来越多的研究表明，免疫治疗可以提高疗效，延长患者的生存期。相信免疫疗法可以在未来大放异彩。

医院肿瘤科

科室现有员工35名，副主任医师1名，主治医生2名，博士后1名，硕士2名，编制床位35张，重症监护病床3张。科内配有体外高频热疗仪、中频治疗仪、体腔热灌注机、微波治疗仪、化疗泵、遥测心电监护。能够独立开展各种恶性肿瘤的化学治疗、生物免疫治疗、靶向治疗、中西医结合治疗、热疗、癌痛的规范化治疗、输液港植入、针对恶性胸腹水的根治性治疗、晚期病人的姑息治疗及肿瘤相关心理障碍治疗。

业务范围：呼吸系统、消化系统、乳腺、软组织恶性肿瘤胸腺瘤、畸胎瘤、神经纤维瘤，恶性胸腔积液（胸水）、胸膜间皮瘤、胸膜转移瘤、恶性淋巴瘤、黑色素瘤及其它各种实体恶性肿瘤及各种不明原因体内包块。