癫痫持续状态终止机制研究

癫痫持续状态(statusepilepticus，SE)是最常见的神经系统急危重症之一．具有较高发病率、致残率和死亡率。据统计，SE成人发病率为(10～41)/(10万年），儿童为(18-23)/(10万.年）；SE成人死亡率为1.9％—40％，儿童为2％～7％；此外．难治性SE死亡率可高达17％～39％。SE的自发终止与其持续时间密切相关。SE发作超过30min则难以自发终止，随着持续时间增加，脑内神经元损伤随之增加，难治性SE发生率、死亡率也随之增加圈。既往有学者提出SE发作由癫痫发作内源性终止机制失败所致，其原因可能与癫痫发作期间异常兴奋过度或内源性抑制机制缺失相关。此观点得到癫痫学者广泛认可，大量癫痫基础与临床研究阐述了癫痫发作机制及一些可能的终止机制，如内源性抗惊厥物质参与、谷氨酸耗尽、离子浓度动态变化、超极化致阳离子电导持续激活、突触功能改变、皮层下结构和小脑调节的影响以及PH值降低。本文围绕上述内容综述如下。

一、内源性抗惊厥物质抑制过度兴奋

(一)腺苷

腺苷是一种内源性稳态调节物质。既往研究发现腺苷可缩短癫痫发作持续时间，减轻其严重程度问。目前腺苷已被确认为内源性抗惊厥物质，可通过抗惊厥作用防止癫痫进展。在SE终止中也起着重要作用啊。腺苷是4种G蛋白耦联腺苷受体(A1R、A2AR、A2BR和A3R)的内源性配体，其中AIR、A2AR在脑中广泛表达。突触前AIR活化阻止钙通道，减少钙内流，抑制谷氨酸释放，而突触后A1R活化增加钾外流，稳定突触后膜电位。Hamil等借助边缘性SE大鼠模型，首次发现在癫痫慢性期，A1R信号下调导致癫痫无法自发终止，且进展到自我持续性SE(selfsustainingSE，SSSE)；作者认为SE后A1R可能急性脱敏，活性不足，从而降低了腺苷介导的突触前抑制谷氨酸释放作用，因此激活AIR可阻止SSSE形成和进展。此外，A1R激活还有助于其下游对兴奋网络的全面抑制；相反，AIR失活与自发性痫样电活动密切相关。

腺苷主要通过腺苷激酶(adenosinekinase，ADK)代谢调控，以达动态平衡。ADK是脑内腺苷负性调节的关键因子，也被视为癫痫的潜在预测和调控器。Lietsche等研究发现SE期间Ⅳ-甲基一D一天冬氨酸(NMDA)受体激活，缝隙连接蛋白活化形成缝隙连接半通道，ATP快速释放，并代谢为具有抗惊厥性质的腺苷，参与SE终止。星形胶质细胞通过释放ADK，将其磷酸化为AMP，从而降解腺苷。星形细胞ADK水平增高则组织腺苷水平降低，而ADK低水平则导致腺苷增加。通过激活突触前后的AIR，发挥强大的抗惊厥和神经保护作用。Li等在海人酸点燃的SE小鼠模型中，证实了ADK在脑内表达，并发现ADK增加可致神经元兴奋性增加．而ADK降低则腺苷水平升高有助于防止局部癫痫发作进一步扩展。此外，不但在动物模型中发现ADK过表达与星形胶质细胞增生及自发性癫痫发作有关，且在癫痫患者标本中也发现，ADK过表达也与海马硬化和颞叶癫痫有关。腺苷/ADK系统不仅终止SE发作，也影响到SE引发的下游病理事件。此外，增加腺昔或下调ADK水平均可阻止脑内DNA甲基化。较低活性的ADK引起腺苷代谢清除减少，代谢产物S一腺苷高半胱氨酸增加，从而抑制DNA甲基化。Williams.Kamesky等通过植入给药系统予腺苷十余天干预大鼠癫痫发作，结果逆转了癫痫大鼠脑中DNA甲基化，抑制海马苔藓纤维发芽，并至少防止3个月的癫痫进展。腺苷降低被确定为癫痫慢性期的病理特征，因此，局部腺苷增强疗法可能成为抑制癫痫和自发性发作的有效战略。

（二）内源性大麻素

既往研究发现内源性大麻素(endocannabinoid，ECB)是与癫痫相关的突触传递的关键调节器，其主要功能为调节神经元兴奋性及防止过度兴奋㈣。而神经元过度兴奋及谷氨酸能信号传递的过度扩散最终导致SE，因此，内源性大麻素系统可能在癫痫发作及SE终止中发挥重要作用。内源性大麻素系统包括G蛋白耦联的大麻素受体(CBl、CB2)、内源性大麻素及参与合成、转运和降解的相关酶系统。大麻素受体中起主要作用的是CBltm，存在于海马谷氨酸能神经元末端突触前。同时位于囊泡膜谷氨酸转运蛋白1内，主要通过抑制其他神经递质释放(如谷氨酸、多巴胺)调节神经元兴奋性．其发挥抗癫痫最可能的机制为抑制谷氨酸释放。大麻素类化合物，以及激活CBl受体或其他方式增加内源性大麻素水平，已在体内外癫痫模型中证明具有抗惊厥作用旧。Suleymanova等研究大鼠匹罗卡品SE模型发现，CBl受体激动剂对早期控制SE发作及后期减少海马齿状回神经元损失、改善大鼠死亡率都起到了积极作用。近来研究表明，慢性癫痫破坏了内源性大麻素信号通路，而改变内源性大麻素信号可能促进癫痫发作。在颞叶癫痫患者和动物模型中，CBl受体激动剂已被发现为有效的抗癫痫制剂。Deshpande和DeLorenzopm进一步通过原代海马神经元无Mg”SE模型发现CBl受体激动剂和花生四烯甘油（2一AG)，以及对乙酰氨基酚通过激活2-AG前体活化，均可激活CBl受体，介导SE终止：相反，CBl受体拮抗剂可诱导神经元SE放电。此外，vonRuden等发现选择性干预内源性大麻素降解酶可激活大麻素CBl受体从而延缓颞叶癫痫发作、进展。Shubina等通过KA诱导豚鼠SE模型发现，抑制内源性大麻素的转运和降解，提高细胞外内源性大麻素水平，起到了明显的保护作用，可能成为治疗SE的一种策略。

(三)神经肽

既往研究发现神经肽Y、甘丙肽、强啡肽和生长抑素有抗惊厥作用，而神经肽P物质有致痫作用。抑制性神经肽可抑制海马兴奋性突触前活动，抑制谷氨酸释放，在癫痫发作中起着重要的负性调节作用，SE期间其表达明显减少。Ledri等给予大鼠神经肽Y基因干预后明显降低了SE后癫痫自发频率。Kozhemyakin等研究匹罗卡品大鼠SE模型发现，生长抑素激活后可抑制突触前谷氨酸释放，终止SE发作。另有学者在体外研究中验证了此结论，甘丙肽通过调节突触前神经递质释放．降低谷氨酸、升高GABA水平，从而起到抗惊厥作用闽。

二、内源性抑制功能恢复

既往有学者发现SE后海马中GABAA型受体rGABAAR)反复极度激活，随后造成GABAAR内吞，从而导致GABA介导的抑制功能全面下降，一方面促进SE自我维持，另一方面降低苯二氮卓类抗惊厥药物敏感性。SE发作可能与内源性抑制机制缺失相关．那么恢复内源性抑制功能是否可以终止SE呢?Sperk等研究发现颞叶癫痫患者海马齿状回苔藓样纤维中GABA合成的关键酶(谷氨酸脱羧酶)mRNA水平增加，免疫组化显示其表达明显增加，且和内源性抗惊厥物质强啡肽共表达。因此，胞内过多的谷氨酸转化为GABA，从而终止癫痫发作。另有学者在小鼠匹罗卡品SE模型中发现SE降低了与PKC激活密切相关的GABARl33的s/9位点磷酸化，增加其与网格蛋白连接蛋白结合，从而增加GABARl33内吞，减少其膜表面数量，降低GABAR介导的抑制功能；反之，增加GABARl33的s/9位点磷酸化，可减少内吞，促进抑制功能恢复，从而抑制癫痫发生发展。

三、内源性兴奋功能下降

随着SE持续时间延长，经典受体的短期变化导致中期抑制性和兴奋性神经肽的不利变化，并将其持续时间从数分钟发展到数小时。直至兴奋性神经递质耗尽，因此有学者提出兴奋性神经递质谷氨酸耗尽可能是SE终止机制之一。此外，Chen等发现a一突触蛋白表达增高可降低NMDA诱导的Ca2+内流和内向电流．促进NMDA受体(NMDAR)内吞，减少膜表面NRl，从而降低NMDAR在海马的兴奋性。Fang等在电生理实验中发现NMDAR内吞不但减少膜表面数量，且降低膜表面剩余的活化受体功能，生化实验则进一步证实PKDl激活促使膜表面剩余的活化NMDAR丝氨酸磷酸化增加，从而抑制NMDAR功能。此外，活化的DAR可通过激活PICKl与GlⅢ匕相互作用诱导AMPA受体(AMPAR)内吞，增加胞内聚集．减少膜表面AMPAR，减弱其介导的兴奋性功能，从而终止SE发作。

四、酸中毒

既往研究发现酸中毒对SE有缩短持续时间．减轻神经元损伤，独立抗惊厥作用。其机制可能是氢离子介导NMDA通道抑制，减少钙离子内流，这可能是机体缺血缺氧条件下的内源性保护机制。在生酮饮食中也得到证实，高水平酮体(B．羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮)所致酸化具有抗惊厥作用。另有研究发现酸中毒后酸敏感1a型、3型离子通道被激活．进一步激活抑制性中间神经元，促其释放抑制性神经递质GM3A，从而抑制癫痫发作。

五、细胞内外离子浓度变化

细胞内外离子变化可以影响癫痫产生、传播和终止。在SE占主导地位的GABA能神经元的抑制机制包括Ca2+依赖性K+电流和NMDA通道被M矿阻断。NMDA相关通道可能在SE神经元损伤的发病机制中尤为重要。当这些神经细胞去极化，M矿阻断通道向外扩散，允许Na+和Ca涌入胞内，导致Ca介导的细胞毒性事件级联反应，神经元损伤，细胞裂解和细胞死亡。有研究发现神经元高度同步化后癫痫终止。可推测全面发作时去极化增加，Na十和Ca2+电流增加，进一步促进K+电流，当K十电流所致超极化超过了去极化影响时，癫痫发作停止。此外，细胞外Ca浓度增加和突触传递有效性降低，也有助于终止癫痫发作。

六、血流灌注减少能量耗竭

SE早期交感神经兴奋，大量儿茶酚胺释放．血压、心率和中心静脉压增加。脑血流量代偿性增加％～％。如SE持续发作，血压趋于下降，脑血流量减少，但脑代谢率仍然很高，脑血流量不能满足脑代谢葡萄糖和氧需求。而缺氧可导致线粒体功能障碍，ATP合成减少，反过来进一步加重脑内能量耗竭，因此，SE终止可能与能量供给耗尽密切相关。

七、其他

传统观点认为sE是神经元高度同步化放电的结果。然而，有研究得出了不同的结论。癫痫发作前期．脑电图显示与癫痫发作一致的神经元同步化放电逐渐增加．而发作后期神经元高度同步化放电则出现一种新的自我调节机制，促使神经元同步放电进入一个难复性状态，即发作后不应期，从而终止癫痫发作。此外越来越多研究从微观和宏观水平发现在癫痫发作自我终止中，发作结束可能存在神经元放电的最大同步化。

八、结语与展望

SE发病率、致残率和死亡率均较高。目前学者更多







































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