Crisaborole软膏外用治疗儿童和

AmyS.Paller,MS,MD,aWynnisL.Tom,MD,b,cMarkG.Lebwohl,MD,dRobinL.Blumenthal,PhD,eMarkBoguniewicz,MD,f,gRobertS.Call,MD,hLawrenceF.Eichenfield,MD,b,cDouglassW.Forsha,MD,iWilliamC.Rees,MD,jEricL.Simpson,MD,kMaryC.Spellman,MD,eLindaF.SteinGold,MD,lAndreaL.Zaenglein,MD,mMatildaH.Hughes,CCRA,eLeeT.Zane,MD,eandAdelaideA.Hebert,MDn

Chicago,Illinois;SanDiego,LaJolla,andPaloAlto,California;NewYork,NewYork;

Denver,Colorado;RichmondandBurke,Virginia;WestJordan,Utah;Portland,Oregon;

Detroit,Michigan;Hershey,Pennsylvania;andHouston,Texas背景：有必要开发治疗特应性皮炎（atopicdermatitis，AD）且最小化其风险的外用药物。

目的：旨在评估两项Ⅲ期AD研究（AD-:NCT;AD-:NCT）中Crisaborole软膏（一种磷酸二酯酶-4抑制剂）的疗效和安全性。

方法：进行两项同等设计、赋形剂对照、随机双盲研究（Crisaborole与赋形剂的人数比为2:1），纳入的患者年龄≥2岁，调查者静态全球评估（ISGA）评分为轻度或中度，用药方法为每天2次，共28天。主要终点是29天时ISGA评分为清除（0）/几乎清除（1）并与基线相比改善级别≥2级。额外分析包括达到ISGA目标评分的时间、达到清除或几乎清除的患者比例、AD体征严重度的减轻以及瘙痒改善所需时间。

结果：相比对照组，Crisaborole组达到目标ISGA评分的比例更高（清除/几乎清除伴≥2级改善，AD-:32.8%vs25.4%,p=0.;AD-:31.4%vs18.0%,p0.），并且清除/几乎清除的比例更高（51.7%vs40.6%,p=0.;48.5%vs29.7%,p0.）。Crisaborole治疗的患者达到目标ISGA评分的时间和瘙痒改善所需时间均短于赋形剂（均为p≤0.）。罕见治疗相关的不良事件，且严重度常为轻至中度。

不足：研究持续时间较短。

结论：Crisaborole在改善AD相关测量值和症状（疾病的严重程度、皮肤瘙痒和其他症状）表现出了良好的安全性和有效性。（JAmAcadDermatol;75:-.）

关键词：特应性皮炎；Crisaborole软膏；湿疹；磷酸二酯酶-4；瘙痒；局部治疗。

磷酸二酯酶-4调节炎症反应，且在AD中过度活化。

在两项Ⅲ期研究中，Crisaborole软膏（一种新型磷酸二酯酶-4抑制剂）治疗轻中度AD患者时，可改善疾病严重度和瘙痒，且安全性良好。

Crisaborole用于改善AD的治疗，是一种有前景的非甾体外用药。

AD是一种复杂的慢性炎症性皮肤病，特征性表现为红斑、湿疹性损害，瘙痒剧烈1-3。全球各地均有AD，儿童和成人均可受累，高达90%的患者病情为轻至中度4,5。AD相关的瘙痒可导致频繁搔抓，并可显著增加患者及其家人的精神、社会和生活质量负担6-8。AD同样会产生巨大的经济负担，据估计，美国每年花费高达38亿美元9。逾八成AD患儿症状会持续至成年，此比例高于先前的数据10。此外，AD更常出现并存病，包括哮喘和过敏性鼻炎1,2,8。

局部治疗常用以减轻AD症状、减轻炎症并避免病情复发加重11，但是近15年来尚无新的药物被开发用于AD的治疗，且指南推荐用药仍为外用糖皮质激素（TCS）和/或外用钙调磷酸酶抑制剂（TCI）3,8。尽管TCS和TCI有疗效，但两者均因其用药反应和长期使用的安全性而限制了使用。TCS的长期使用有受限制，以此避免局部皮肤萎缩（特别是敏感部位和皮肤较薄部位，如面部和腹股沟）、萎缩纹和系统性不良事件3,8；应用TCI时会出现烧灼感/针刺感，并且需要加强患者教育，因为有淋巴瘤发生风险增高的黑框警告3,8,12,13。因此，或许有必要开发新的外用药物，以改善目前治疗的风险-效应比。

磷酸二酯酶-4（PDE4）是一种AD炎症性细胞因子产生的关键调节点，主要通过降解环磷酸腺苷而起作用14,15。在AD患者循环的炎症细胞中，PDE4活性增加16-19，且体外试验显示，单核细胞中的PDE4受抑制后，促炎症反应的细胞因子释放减少20。近期，口服PDE4抑制剂阿普斯特获批治疗中重度斑块型银屑病和银屑病性关节炎，但需要调整剂量以避免恶心和腹泻的胃肠道不良事件，后者源于药物对非靶组织中PDE4的抑制作用21,22。外用的PED4抑制剂可靶向抑制皮肤疾病的炎症，同时避免了额外的不良事件。

新型的Crisaborole硼化学可合成低分子量的化合物（d），可促进药物渗入人体皮肤23。Crisaborole可通过抑制PDE4而控制细胞的炎症反应，并且可减少细胞间的环磷酸腺苷15,24-27，因此可以通过影响细胞核因子-κB和活化T细胞信号通路的细胞核因子的下游调节，进而抑制细胞因子的释放14,23,28,29。

尽管Crisaborole应用于不同体表面积后可能出现不同程度的系统暴露，但Crisaborole能快速而大量地代谢为无活性的产物，后者对PDE4活性或细胞因子的释放无作用，因此限制了系统的暴露并减少了不良事件风险30。大鼠和小鼠的临床前研究显示Crisaborole无致癌性，且既往临床数据31-33证实Crisaborole在年龄小至2岁的儿童中都有良好的安全性。在此开展两项关键性的Ⅲ期临床研究，评估2%Crisaborole软膏治疗2岁及以上轻中度AD患者的有效性和安全性。

研究设计与监察

在美国进行两项同等设计、赋形剂对照、随机、双盲的Ⅲ期临床研究（详见ClinicalTrials.gov;AD-:NCT;AD-:NCT），用以评估Crisaborole治疗轻中度AD患者的疗效和安全性。已拟定并实施研究方案，并由研究发起人（Anacor制药公司）记录和汇报数据。研究符合质量管理规范（GoodClinicalPractice）原则以及国家特定监管规定。每个参与的研究监测中心（AD-和AD-中分别有47和42个中心）的机构审查委员会已批准所有研究方案、知情同意书以及相关支持数据。没有任何参与机构知道治疗的分配，这些机构在整个临床治疗、数据管理和统计评估期间被设盲。

患者选择

通过交互的万维网系统对患者进行随机化，Crisaborole与赋形剂治疗的比例为2:1（图1和附图1）。主要的纳入标准为：年龄不少于2岁；根据Hanifin-Rajka诊断标准34，临床诊断为AD；可接受治疗的体表受累面积不少于5%；基线ISGA评分为轻度（2分）或中度（3分）（附图1）。主要的排除标准为：28天内曾使用生物疗法或系统使用糖皮质激素，或14天内曾使用TCS或TCI。剔除皮肤明显感染的患者（附表1）。那些因治疗非AD皮损的维持方案，如吸入性糖皮质激素、抗组胺药物和外用维A酸类药物，可以继续使用。同时也允许患者在干燥皮肤处（不与AD治疗区重叠）使用温和的润肤剂。

应用Crisaborole软膏

指导AD患者将研究药物抹一层在每个皮损上，每天2次，共计28天，基线时的所有受累区域均用药。头皮受累区不治疗，以此避免软膏外用后可能出现的不适。患者和照顾者会得到相关文件，其上记录了每次的指定治疗区域，并会指导他们对首日后出现的新发AD皮损进行用药。使用指引安排在每周临床随访时汇总（第8、15和22天）。

评价

主要疗效终点是29天时ISGA评分为清除（0）/几乎清除（1）并与基线相比改善级别≥2级（附表1）。次要疗效终点包括达到ISGA目标评分的时间，以及29天时达到清除（0）或几乎清除（1）的患者比例。其他预计的终点包括瘙痒严重度和AD体征（红斑、渗出、表皮剥脱、硬结/丘疹和苔藓样变）的评估。瘙痒严重度由患者或其照顾者通过电子日记记录，每日2次。AD体征则由研究人员在第1、8、15、22、29天患者随访时评估。瘙痒和AD体征的评估基于4级量表：无（0）、轻度（1）、中度（2）和中度（3）（附表2和附表3）。评估为“改善”是指评分为无（0），或者轻度（1）并与基线相比改善级别≥1级。每种AD体征的严重度改变均以相对基线改变的百分比来计算。主要安全性评估包括不良事件（AEs）、生命体征和临床实验室指标。所有不同严重度的不良事件均被等级，并由规管活动的医学词典（MedDRA）进行分类，记录时间包括了基线时、既定随访期间、非计划随访以及研究结束时。按美国FDA要求，通过心电图评估心脏的安全性。

统计分析

对于有效性中样本量的选择，应有90%的效力达到统计学差异（双侧检验α=0.05），预计实验组成功率为20%，对照组成功率为10%。有效性分析通过意向性治疗人群开展，这包括所有随机化的患者和分配的研究药物，不论治疗是否中断。在治疗组间，届时会评估29天时达到ISGA目标评分和次要终点的优势比，方法为Logistic回归分析。达到目标ISGA评分的时间和瘙痒改善所需时间的分析方法为Kaplan-Meier分析和时序检验。AD体征和瘙痒严重度的评估方法为描述统计学。安全性评估的人群包括：被随机化者、确认用过1次或其上研究药物者、基线后接受过1次或以上评估者。对于治疗中出现的不良事件（treatment-emergentAEs，TEAEs），其发生频率为1次或更多的患者，将会列表记录，并且对于发生频率超过1%的TEAE，会进行Fisher精确检验。此外，不论哪个治疗组，对于任何发生频率不低于1%的治疗相关反应，均会行Fisher精确检验。

患者和基本信息

AD-和AD-研究中，有治疗意向的人数经随机化分组到Crisaborole和赋形剂中后，分别为:和:（附图1）。两组的人口统计学和疾病严重度无显著差异（表1）。

有效性的终点

相比对照组，Crisaborole组29天时达到目标ISGA评分的比例更高（清除/几乎清除伴≥2级改善，AD-:32.8%vs25.4%,p=0.;AD-:31.4%vs18.0%,p0.）（图2A）。并且Kaplan-Meier分析显示Crisaborole治疗的患者达到目标ISGA评分的时间短于赋形剂（均为p≤0.）（图2B）。更多Crisaborole组的患者在29天时ISGA评分未清除（0）或几乎清除（1）（AD-:51.7%vs40.6%,p=0.;AD-:48.5%vs29.7%,p0.）（图2C）。

Crisaborole改善了疾病严重度，因为研究证实AD症状和体征包括瘙痒有减轻（图2D,E）。Crisaborole治疗组患者瘙痒改善所需时间短于赋形剂（汇总数据，1.37天vs1.70天,p=0.）。纵观所有随访，Crisaborole治疗组中瘙痒减轻的患者数更多（汇总数据，第8、15、22天:p0.;第29天:p=0.）（图3）。对于所有的AD临床体征，在29天时，Crisaborole治疗组改善的患者数多余对照组（图4A），且平均严重度的改善也更明显（汇总数据，红斑:p0.;渗出:p=0.;表皮剥脱:p0.;硬结/丘疹:p=0.;苔藓样变:p0.）（图4B）。

安全性的终点

Crisaborole安全性良好，大多数TEAEs严重度为轻至中度（汇总数据，Crisaborole:94.3%;赋形剂:96.9%），且大多数考虑与治疗不太相关（汇总数据，Crisaborole:78.6%;赋形剂:84.2%）。Crisaborole治疗的耐受性良好，TEAEs发生率与赋形剂类似（表2）。主要的治疗相关AEs是用药部位的疼痛，主要报道为烧灼感或针刺感（表2）。用药部位疼痛是仅有的发生率不低于1%的治疗相关不良事件。在用药部位疼痛的患者中，76.7%患者为治疗首日出现，77.6%患者1日后症状消退。没有严重的治疗相关不良事件报告。治疗组和对照组因而不良事件终止研究的比例相同，均为1.2%。此外，两组在下列方面无临床显著差异，如患者生命体征、心电图和临床实验室检测。

这两项Ⅲ期临床研究显示，Crisaborole软膏，是一种新型PDE4抑制剂，可以显著减少儿童和成人AD患者的症状和体征。Crisaborole软膏的有效性得益于：（1）改善疾病严重度，早在治疗第8天及可见效；（2）减少AD的症状和体征；（3）及早并持续减轻瘙痒。这种新型药物可以减轻瘙痒，这对AD的治疗很重要，因为中断了瘙痒-搔抓的循环就可减轻AD的体征、改善生活质量35、减少感染的瘢痕形成的风险6。

尽管这些研究出现了强烈的“安慰剂效应”，但相比赋形剂，Crisaborole仍有显著疗效。“安慰剂效应”在其他治疗AD的药物与其保湿基质比较时也很常见36。例如，在一项他克莫司的研究中，赋形剂治疗4周的患者中，治疗成功率为19.5%36。在治疗AD患者时，外用药物应当阻断炎症反应过程，并提供保护作用（常见于保湿剂），包括改善皮肤屏障以减少抗原呈递和增加皮肤水合程度（通过减少经皮水分丢失）5。基于此，外用赋形剂有生理性皮肤效应，加入药物后可增加患者疗效。Crisaborole与赋形剂联合可显著改善AD总体治疗效果，并减少瘙痒和AD体征。

由于潜在TCS和TCI的潜在不良事件以及长期使用受限，要治疗AD，尚需安全而有效的外用备选药物。Crisaborole系统吸收少，且可快速代谢为无活性产物，可减少系统性不良事件的风险，因此，它有潜力作为目前局部治疗的备选用药30,33。在这里的Ⅲ期临床研究中，Crisaborole每天2次、治疗28天后，可见安全性良好，因为：（1）治疗相关不良事件的发生率低，（2）无严重的治疗相关不良事件，（3）治疗中断率低。不良事件发生率低，程度轻，这提示Crisaborole这种新型外用制剂可靶向用于炎症反应部位，同时可减少系统性不良事件发生风险22。口服PDE4抑制剂可见胃肠道不良事件，发生率低（2.7%），与赋形剂治疗患者相似（2.4%），且考虑与治疗不相关。用药部位烧灼感或针刺感是TCS或TCI的常见不良事件37。尽管尚未直接与TCS和TCI相比，但Crisaborole软膏的用药部位疼痛发生率很低（4.4%）。MedDRA指南定义用药部位疼痛为针刺感和/或烧灼感，他克莫司报道的用药部位烧灼感为20%-58%，吡美莫司为8%-26%38,39。Crisaborole治疗的患者未见TCS的皮肤不良事件，比如未见毛细血管扩张或皮肤萎缩，但此表现仅发生于TCS治疗4周或以上时40。在此，为期28天的研究将在后续进一步监测长期的安全性。总的来说，每天2次的Crisaborole治疗所有体表皮损（除外头皮）28天后，安全性良好。

Crisaborole代表着一流的非甾体外用药，通过抑制AD中PDE4的活化而减少局部炎症反应15,24-27。在这两项Ⅲ期临床研究中，Crisaborole在AD病理学上的抗炎症反应作用明确，且Crisaborole亦可及早且持续改善瘙痒。其他PDE4抑制剂用于银屑病等炎症性皮肤病亦可见其抗瘙痒作用41，这也支持了Crisaborole可显著减轻AD的瘙痒。通过PDE4调节瘙痒的机制尚不明确，但初步认为可能与炎症反应减轻有间接关系7,42，类似于TCS治疗中的抗瘙痒作用42。临床前研究显示PDE4可通过减少皮肤神经元43和减少背根神经节的神经元活动7,44而直接调节瘙痒。另有证据提示，PDE4抑制剂可直接调节炎症性皮肤病的瘙痒，能极大缓解AD的症状8,45。

Crisaborole代表着一种有前景的新选择，用于轻中度AD患者的治疗，研究显示其疗效和安全性俱佳。未来的研究可以选择不同严重程度分级的AD，或可提供额外的有效性数据，并进一步阐明Crisaborole在AD中的作用。此外，由于分别有45%和60%的患者在6月龄和1岁是出现AD1，因此可能需要进一步探索Crisaborole治疗年龄2岁的患者。未来通过湿疹面积和严重程度指数（EczemaAreaandSeverityIndex）的分析，在Crisaborole与TCS和TCI相比时，可以提供特定部位有效性的数据。此外，因为AD病程慢性，有必要长期治疗，因此此研究的患者将会在后续研究中进一步观察Crisaborole使用的长期安全性。总的来说，Crisaborole软膏着力于AD的潜在机制，对其有治疗有效，且无目前疗法中的不足。

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