儿童朗格汉斯细胞组织细胞增生症历史,分类

JolieKrooks,BS,MilenMinkov,MD,PhD,andAngelaG.Weatherall,MD.BocaRaton,Florida,andVienna,Austria.

本期负责人：李医院

翻译：游医院

审校：陈爱军重庆医院

全文

学习目标

完成这个学习活动后，参加者应该能够讨论历史观点，之前和现在的分类系统和之前和现在的病理生物学观点，特别是其中属于新的治疗策略的部分并且能够意识到特定的皮肤和系统性的临床表现以及潜在的疾病的病程的表现范围，可从自发消退到威胁生命的多系统受累都可能。

声明

编辑

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作者

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策划者

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朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是由丝裂原活化的蛋白激酶通路的突变导致的髓系前体细胞的一种炎性肿瘤。当这种疾病累及到皮肤时，通常表现为躯干或头皮的脂溢性皮炎或湿疹样皮损。对其他器官系统是否累及的评估是必需的，因为表现为皮肤疾病的患者中9/10的患者也有多系统的受累。临床表现可从疾病的自发消退到威胁生命的多系统受累。预后依赖于其诊断时风险器官（肝脏，脾脏和骨髓）的受累，特别是器官功能障碍的表现和对初始治疗的反应。系统性治疗包含使用至少一年的类固醇和细胞增殖抑制药物可改善多系统LCH的预后且其代表了目前的标准的治疗方法。

关键词：BRAF；朗格汉斯细胞组织新增生症；MAPK；髓系肿瘤通路

介绍

关键点

●朗格汉斯细胞增生症是一种少见的造血髓系前体细胞的肿瘤，其多数发生在白种人男性儿童，发病峰值为1到3岁。

●皮肤受累发生在40%的病例中，典型的表现为多系统疾病，且致死率为20%。

组织细胞增生症是一组特征为来源于单核细胞，巨噬细胞和树突状细胞细胞系的病理性聚集的罕见疾病。年组织细胞学会工作组将组织细胞增生症分为朗格汉斯细胞相关的，非朗格汉斯细胞相关的或恶性的[1]，且这个分类使用了30年。一个新的分类方法已经有了详细的说明且最近已经发表，其有赖于最近对大多数实体的分子机制理解的突破[2]。这个新的分类试图对病理学和分子学发现在临床和影像学特征上进行整合。

组织巨噬细胞来源于造血系统髓系祖细胞，造血系统髓系祖细胞分化为单核细胞，巨噬细胞和树突细胞[3,4]。

尽管朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）中的病理细胞表现型和正常的朗格汉斯细胞（皮肤和黏膜的树突细胞）类似，朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）中的病理细胞来源于未成熟的髓系前体细胞[5]。过去，错误的认为其来源于朗格汉斯细胞（皮肤和黏膜中的正常树突细胞），因为他们的表型相似且有共同的标记物（如CD1a，人类白细胞抗原相关抗原D，S-和细胞质Birbeck颗粒阳性）。

在组织细胞增生症中，LCH是最常见的，估计每年影响0到15岁儿童中的百万分之4到5[6,7]。因为局部的疾病通常自发消退，发病率可能比报道的更高[8]。诊断的中位年龄是3.5岁，1岁之前的发病率是观察到最高的，之后发病率有所下降[6]。尽管大多数发生在儿童，这种疾病可在所有年龄出现且在老年人中也有报道[9,10]。男女性别比为2:3[6,11]。

临床表现和之后的病程可能有显著的差异，从单系统可自发消退的疾病到有20%致死率的难治性多系统受累都有可能[12]。三分之二的儿童表现为单系统受累，大多数是骨，但是也可为皮肤或淋巴结[12]。LCH在大约25%的病例中累及到皮肤[13]。

LCH重要的风险因素包括母亲孕期尿路感染，婴儿期喂养问题或输血[14]，西班牙裔，人口密度大，低教育水平[15]，新生儿感染，溶剂暴露，家族甲状腺疾病史[16]，和体外受精[17]。保护因素包括黑种人[15]，儿童期接种疫苗[16]，和补充维生素[14]。LCH相关的其他肿瘤罕有报道[18]。

组织细胞增生症分类

关键点

●最近的（）组织细胞增生症分类系统将组织细胞增生症分为5类：朗格汉斯（L），皮肤和黏膜（C），恶性（M），Rosai-Dorfman病（R）和嗜红细胞淋巴细胞增生和巨噬细胞激活综合症（H）

Emile等[2]最近提出了一种新的组织细胞疾病的分类方法，其考虑了最近树突细胞生物学的知识且整合了皮损组织的分子学发现。因此，基于临床表现，图像，组织学和分子学基因，将组织细胞增生症分为5组（表I）：朗格汉斯（L），皮肤和黏膜（C），恶性（M），Rosai-Dorfman病（R）和嗜红细胞淋巴细胞增生和巨噬细胞激活综合症（H）[2]。

LCH和Erdheim-Chester病（ECD），混合型LCH/ECD，皮肤外幼年黄色肉芽肿和未定类的细胞性组织细胞增生症一起属于属于朗格汉斯（L）组。这些分为一组是基于相似临床表现和共同的丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK）通路激活突变而分类的[5,19-25]。由于组织病理学的相同和临床表型的重叠，Emile等[2]认为ECD是皮肤外幼年黄色肉芽肿伴MAPK通路激活突变的一种表现。值得注意的是，同一个病人的ECD和LCH的共同发生似乎是相对常见的且可能和MAPK通路突变相关，特别是在一种常见祖细胞中的BRAF-VE。在ECD的患者中，19%有混合型LCH/ECD，而89%有混合型LCH/ECD的患者有BRAF的突变[26]。回顾整个组织细胞增生症的分类超出了这篇文章的内容；有兴趣的读者可参考Emile等[2]的文章。

LCH的临床分类

关键点

●朗格汉斯细胞组织细胞增生症根据其受累范围（单系统对多系统）和风险器官受累（如肝脏，脾脏或骨髓）的情况进行分类

历史上，不同的LCH临床表型在不同的群体中进行了描述（如骨嗜酸性肉芽肿，Hand-Schuller-Christian病，Letterer-Siwe病和Hashimoto-Pritzker病）。在这些年中，不是所有的病例都符合最初严格的分类且大多数在表现上有所重叠这一点得到认同[27-44]。例如，先天性自愈性网状组织细胞增生症（Hashimoto-Pritzker病）在老年人中有报道且有描述称病程延长可导致后遗症[38,43-45]。在Farber[46]和Green和Farber[47]在和年的观察中不同的分类表现为相似的影像学和组织学的发现，Lichenstein和Jeffe[48]在年使用组织细胞增生症X这个术语来将不同的综合症分组，X代表细胞来源不确定。随着电子显微镜的发展，Nezelof等[49]年证实胞浆内的Birbeck颗粒是正常表皮朗格汉斯细胞的特征性结构且是组织细胞增生症X的病理学特征，因此归纳出其在组织发生上的联系。根据以上发现，组织细胞增生症重命名为LCH[50]。

LCH目前分类为累及单器官系统或多器官系统，特定器官系统内的单位点或多位点，和风险器官受累的存在，包括肝脏，脾脏和骨髓。由于Ronceray等[51]发现多变量分析时呼吸系统对生存率无显著性影响，呼吸系统的受累不再考虑为风险器官。大多数患者表现为单系统受累（70%）。在多系统受累的患者中，大约有50%患者有≥1个风险器官受累[52]。

病理生物学

关键点

●目前的知识重新定义LCH为由MAPK通路中的突变激活导致的炎症性髓系肿瘤。

最初，LCH的病理发生被认为是非肿瘤性炎症反应[53-58]。疾病的病理发生的解释在Willman等[59]和Yu等[60]首先报道LCH细胞的单克隆扩增后从反应性转变为肿瘤性。然而，花了超过20年指导揭露LCH的分子学基础。特别的，在他们年的文章中，Badalian-Very等[19]描述了在56%研究样本中的BRAF-VE突变。这个观察接着被其他小组所证实，在研究的病例中有38%到69%的比例有这个突变[24,61,62]。BRAF-VE突变是一种激活的突变，可导致加速的纤维肉瘤激酶活动的迅速增加，接着导致RAS-RAF-MEK-ERK-MAPK激酶通路的激活。在上述研究中，RAS-RAF-MEK-ERK通路在所有研究的LCH样本中均激活，包括那些野生型BRAF[19]。相应的，编码这个通路中其他蛋白的基因的突变-albeit更少见，但也得到证实[5,21-23]。考虑到这个通路在调节细胞生长，分化，衰老和凋亡中的关键作用，它的激活反映了LCH应该分类为肿瘤性疾病[63-65]。

尽管有这些分子学发现，LCH不是一个典型的癌症。似乎它的临床表现大部分是由于病理学细胞克隆的炎症性特征导致的。Murakami等[66]注意到BRAF突变可以介导感染后，Bacillus-Calmette-Guerin或吸烟后炎症反应的延长。在炎症反应时，外源性抗原促进朗格汉斯细胞白介素-1的分泌，而白介素-1增强MAPK通路的活动。白介素-1分泌导致的MAPK通路活动生理性的增加可因BRAF突变加强。相应的，Berres等[5]建议LCH应该考虑为一种炎症性髓系肿瘤。

临床表现

关键点

●单一的皮肤病变仅在2%的所有朗格汉斯细胞组织细胞增生症的群体中观察到。

●在皮肤疾病寻求皮肤科医生帮助的患者中，87%到93%表现为其他器官系统的受累。

总体中最常见的受累器官为：骨（80%），皮肤（33%），垂体（25%），肝脏（15%），脾脏（15%），造血系统（15%），肺（15%），淋巴结（5-10%）和除垂体外的中枢神经系统（2-4%）[67]。系统性症状可能在单系统或多系统受累中的患者中均可见到，如发热，嗜睡，和体重减轻。在≤50%的儿童患者中可见到发热[68]。

骨骼骨受累通常是单灶性的（75%）[69,70]且大多数表现为软组织肿块伴肿胀或疼痛。除手和足外的任何骨骼均可受累[52,71]。儿童和成年人中颅骨均是最常见受累的位置[72]（表1）。影像学图像上，LCH典型的和多发性骨髓瘤相似，表现为单一或多位点溶骨性病变；然而，和多发性骨髓瘤相反，LCH病变可能伴随骨膜反应[73]。

皮肤考虑到所有年龄段的患者，皮肤是除骨外第二常见的受累器官[67]。然而，在小于2岁的患者中，皮肤疾病史最常见的表现[45,74]。皮肤受累是典型的多系统受累的代表，因为87%到93%的患者同样有系统受累[75]。皮肤病变和发热（52%），肝脏肿大（52%），脾脏肿大（48%），骨损害（39%）和肺损害（36%）是系统受累最常见的表现[76]。总病例中仅有2%的病例仅有单一皮肤疾病[7]。

患者表现为多样的皮肤表现，因而导致高比例的误诊（16%）[76]。病变可以是局限的也可以使泛发的[77]且可以是单灶性或多灶性的[75]（图2）。

在Li等的例中国LCH病例的回顾性分析[76]中（新生儿到65岁的患者）中，名患者（56%）报道称有皮肤病变，其中名患者（12%）以皮肤病变为疾病的初发表现。典型的皮肤受累表现为针状红斑或皮色丘疹或脓疱。形态学上和脂溢性皮炎或湿疹样红斑类似，表现为皮色，或棕色瘀斑皮疹伴或不伴鳞屑，瘢痕，痂壳或紫癜。黄色肉芽肿或白癜风样皮损和荨麻疹也能观察到[76]。在婴儿中，头皮脂溢性皮炎样皮疹通常导致LCH误诊为脂溢性皮炎，而腹股沟受累可表现为治疗抵抗的，复发性尿布皮炎[71]。除此之外，报道的LCH皮肤表现的多样性也包括色素减退[78]（图3）或色素减退性斑疹[79]或斑丘疹皮损，丘疹脓疱性水痘样皮疹[80]，红斑，苔藓样变[81]，或皮肤异色症样斑块[82]，水疱，血管肿瘤样皮损，紫癜样斑疹，红蓝色结节[43]，红斑样水疱脓疱[83]，溃疡，出血皮损[84]，橘黄色丘疹[82]，和紫色丘疹和斑块[85]。皮损经常为紫癜性[77]。

Li等[76]报道躯干，头部，和面部是最常受累的位置。肢体，颈部，腋窝，腹股沟，会阴，臀部和口腔黏膜受累也很常见[76]。其他报道的位置包括四肢[75]，皱褶部[77]，耳后区[82]，肛周区[85]，和生殖器[86]。LCH也有偏好在先前外伤位置发生的倾向[87,88]。

尽管很罕见，眼睑受累可能为单侧或双侧且可能和难治性霰粒肿类似[89-92]。

黏膜皮损（21%为单独皮肤疾病，52%为系统性）典型表现为生殖器溃疡（图4）或口腔黏膜溃疡（图5）[13]。尽管口腔黏膜表现很少见，他们的出现可能可以帮助诊断[93]。口腔疾病表现为牙龈炎，流血，黏膜肿胀，溃疡，病理性下颌骨折，牙齿过度活动和牙缺失[94]。

甲受累很罕见[95,96]，但可表现为甲下脓疱，出血，或角化过度，紫癜纹，脓性分泌物，纵行裂隙，甲分离，甲沟炎和点状凹陷（图6）[95-98]。

内分泌下丘脑-垂体轴受累最常发生在尿崩症中，在≤50%的患者中有多系统性疾病。其他内分泌缺陷在总体患者中的20%中发生。第二常见的内分泌障碍是生长激素缺乏（10%）[99,]。相应的，所有LCH的患者都应该进行生长检测，特别是有尿崩症的患者中，这些患者的5年和10年发展为生长激素缺乏的风险分别为37%和53%。

甲状腺受累很罕见，文献中仅报道75例，可能表现为弥漫性（59%）或结节性（26%）无触痛性肿大。典型患者表现为甲状腺功能正常（41%），甲状腺功能减退（20%）或亚临床甲状腺功能减退（11%）[-]。

肺典型的单独肺部LCH累及20到40岁的成年人，且至少90%的患者与目前或既往吸烟史有显著性关系。单独肺部疾病史成年LCH主要的致死原因[]，5年和10年的生存率分别为74%和64%[]。虽然肺部疾病在儿童中很罕见（1%），多系统疾病中肺部受累很常见（≤41%），且典型的表现为呼吸急促，咳嗽和胸痛（56%）。症状的严重性和病程长短可从无症状到快速进展的呼吸衰竭。

肝脏肝脏受累仅发生在多系统LCH的患者中。患者可能仅有肝脏肿大或功能障碍（肝酶升高，低蛋白血症，和低白蛋白血脂）或组织细胞增生症介导的硬化性胆管炎下的黄疸[-]。

淋巴结淋巴结受累在多系统疾病受累的儿童中更常发生[]。单独的淋巴结受累很罕见[13,70]且报道的典型病例年长的儿童和成年人[]。

预后

关键点

●预后依赖于风险器官（骨髓，肝脏，脾脏）的受累情况和对初始系统治疗的反应。

●多系统疾病和早期髓系前体细胞中的BRAF突变和初发年龄小有关。

单系统疾病单系统LCH有完美的预后，生存率接近%。5年复发率20%，且复发时通常累及相同的器官系统但可能累及不同的位置[52,70,,]。再激活通常局限于骨骼和垂体后叶（尿崩症），因而不影响生存率。考虑到到典型疾病较好的预后和骨病变自发消退的特点（通常在1-3个月内），切除手术应该避免使用且系统性治疗在大多数患者中不需要。皮肤病变消退大部分愈合后不留缺陷，但是可能又会瘢痕，色素减退或色素沉着[8,71,,]。后遗症在≤24%的患者中发生，包括尿崩症，听力障碍和骨缺陷，但很少严重到影响生活质量[]。

多系统疾病多系统疾病的患者有潜在致死的风险且通常需要系统性治疗。复发（≤50%）[52,]和后遗症（50%）[]通常在多系统LCH患者中更为常见。无风险器官受累的单系统或多系统疾病的患者的5年总生存率分别为%和98%，而诊断时有风险器官受累的患者生存率≤77%[52,]。当评价治疗选择时，多系统疾病患者分类时风险器官受累评价时必须的，因为高风险疾病对治疗反应更差且需要更强有力的治疗[12,]。除高风险疾病自身预后差之外，选择的组别中救助治疗方法更有毒[,-]。

高风险疾病患者，治疗的初发反应（最初6周）特别有预测意义[,]。和患者对初始治疗反应相反，无反应者有更高的致死率（52%对17%）且更不可能有完整消退（20%对70%）[,]。

多系统疾病相关单系统和多系统疾病均和BRAF突变相关。然而，多系统疾病患者中，早期髓系前体细胞中突变增加，而单系统疾病似乎在分化最后的阶段发生突变而导致的（例如，组织限制性成熟树突细胞）[61]。

高风险多系统疾病也和年龄不相关[45]。之前认为诊断时＜2岁的患者有更差的预后。然而，Gadner等[]表明年龄本身不能预测预后，因为无风险器官受累的2岁患者和年龄更大的患者对治疗的反应无显著性差异[]。相应的，年龄和更差的预后的联系可能是因为更年轻的患者高风险多系统疾病发病率更高。

总而言之，LCH是由于所有患者中MAPK通路中的突变激活导致的炎症性髓系肿瘤。BRAF-VE是最常见的突变。尽管LCH患者有各种年龄段的患者，年幼儿童是最常受累的人群。临床表现从通常能自发消退的单系统疾病到威胁生命的难治性多发疾病都有。当LCH累及皮肤时，典型的表现为和湿疹或脂溢性皮炎类似的针尖状红斑或皮色丘疹或脓疱。表现为皮肤疾病的大多数患者也有系统受累。患者风险器官的受累证实是必须的，因为这些患者需要更积极的治疗。